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RNA biologyからみた神経変性疾患の病態機序(2) 孤発性ALS運動ニューロンにみられるRNA編集低下とTDP-43病理の分子連関メカニズム
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JPY
Abstract
RNA 編集酵素ADAR2 の活性低下によるAMPA 受容体サブユニットGluA2 Q/R 部位のRNA 編集低下,およびTDP-43 病理形成は,孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)運動ニューロンにみられる疾患特異的分子変化である.著者らは,ADAR2 活性低下によるQ/R 部位未編集型GluA2 の発現が運動ニューロン死の直接原因であることを孤発性ALS モデルマウスの解析から明らかにし,また孤発性ALS 患者剖検脊髄組織を用いた検討から,ADAR2 活性低下とTDP-43 病理の出現は同一の運動ニューロンにみられることを明らかにしてきた.今回,TDP-43 病理形成メカニズムが,ADAR2 活性低下・未編集型GluA2 発現によるAMPA 受容体からのCa2+流入増大が引き起こすカルパインの活性化によりTDP-43 が切断され,易凝集性断片の凝集化によって起こることをつきとめた.これらの解析を進めることにより,ALS や他の神経変性疾患の病因の理解や特異治療法の開発につながると期待される.
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/content/article/0039-2359/247050/412