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酸化ストレスによるレドックス恒常性異常と心筋リモデリング
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JPY
Abstract
酸化ストレスとは,「生体の酸化反応と抗酸化反応とのバランスが破綻し,酸化に傾いた状態」と定義され,その概念は活性酸素種(ROS)による生体分子の酸化的損傷を介する細胞機能障害と毒性発現という観点から説明されてきた.しかし最近の研究から,ROS と生体分子との反応から二次的に生成される親電子性の物質(親電子物質)もまたROS と同様に蛋白質酸化を引き起こすことが明らかとなり,活性酸素の量的変化よりも,むしろ蛋白質の酸化的機能修飾の可逆性がレドックス恒常性の決定因子となる可能性が示されつつある.著者らは心不全の発症・進展の過程で生成される一酸化窒素(NO)のシグナリングに着目し,NO と細胞内ヌクレオチドとの反応によって生成される8-ニトログアノシン3′,5′-環状一リン酸(8-nitro-cGMP)が心臓の形態構造改変(リモデリング)を引き起こすことをあらたに見出した.8-nitro-cGMP は低分子量GTP 結合蛋白質(G 蛋白質)H-Ras を標的とし,親電子修飾によるH-Ras の活性化が心筋細胞の老化を誘導する.その一方で,硫化水素(H2S)が親電子物質を直接消去することで,H-Ras による心筋老化を抑制することを個体レベルで明らかにした.生体内における親電子物質の生成・消去やシグナル伝達機構の解明は,慢性心不全など慢性炎症を基盤病態とする疾患に対する治療薬開発のための重要な手がかりになるであろう.
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