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ROS1陽性肺がんにおけるROS1阻害薬Crizotinibに対する獲得耐性機構とその克服法
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JPY
Abstract
◎ROS1はALKと相同性の高いチロシンキナーゼであり,ALKと同様に近年,肺がんをはじめとしてさまざまながんにおいて融合遺伝子が発見された.ROS1チロシンキナーゼ阻害薬としてALK阻害薬Crizotinibが有効であることが明らかにされ,現在臨床試験が進められており,phaseⅠの結果からは非常に高い奏効と1年以上の無増悪生存期間(PFS)が報告された.しかし,他のチロシンキナーゼ阻害薬でみられたようにROS1融合遺伝子陽性肺がんにおいてもCrizotinib 耐性が生じ,腫瘍の再発が起こることが確認されている.最初にみつかったCrizotinib耐性となったROS1融合陽性肺がん症例では,ROS1のキナーゼ領域内のG2032R変異がみつかっている.この変異はALKの各種ALK阻害薬耐性を引き起こすG1202R変異と相同であり,solvent frontとよばれる領域に存在する.このG2032R変異型ROS1に対しても有効な阻害薬として最近,Foretinib,Cabozantinibが有効であることが培養細胞株レベルで示されており,なかでもCabozantinibは甲状腺がんの治療薬としてアメリカにおいて承認されており,今後のさらなる検討が期待される.
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