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JPY
Abstract
塩分感受性高血圧を呈する遺伝性疾患である偽性低アルドステロン症Ⅱ型(PHAⅡ)の原因遺伝子としてWNK1 とWNK4 が同定され,WNK キナーゼが形成するシグナルに注目が集まっている.著者らは,WNKキナーゼがNa 再吸収を制御するというWNK-OSR1/SPAK-NCC リン酸化カスケードを発見した.さらにkelch-like family member 3(KLHL3)とcullin 3(CUL3)がPHAⅡの原因遺伝子と報告し,CUL3/KLHL3 ユビキチンリガーゼ複合体がWNK キナーゼを捕捉してユビキチン化し,蛋白分解系により発現量を調節することを明らかにした.結果,PHAⅡはWNK キナーゼ分解などの異常によって,WNK キナーゼの発現が亢進し,WNK シグナルが過剰に亢進して腎での塩分再吸収が増加するために発症するという共通の病態であることが明らかになった.これらのWNK シグナルとKLHL3/CUL3 によるWNK 蛋白分解系は,さまざまな生理的制御を受けてNa 出納と血圧を制御することが明らかになりつつある.さらにWNK4 が脂肪組織における脂肪細胞分化の制御因子でもあることが報告され,インスリンによるWNK シグナルを介した塩分感受性高血圧のメカニズムも合わせて,メタボリック症候群における鍵分子となる可能性が示唆されている.本稿では,新しい創薬ターゲット候補としても期待されるWNK シグナルの最近の知見について概説する.
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