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EGFR 活性化遺伝子変異陽性非小細胞肺癌における第一世代EGFR-TKIs 後の治療戦略
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JPY
Abstract
ヒト上皮成長因子受容体(EGFR)のエクソン19 の欠失およびL858R などの活性化変異は,腫瘍の形成,増殖および生存に重要なメディエイターである。この10 年でEGFR 活性化遺伝子変異をターゲットとした二つの薬剤は,非小細胞肺癌における生物学的知見に対して大きな影響を与えてきた。ゲフィチニブとエルロチニブは,第一世代のEGFR チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKIs)である。これらのEGFR-TKIs は,EGFR 活性化遺伝子変異を有する非小細胞肺癌の生物学的動態に関して鍵となる役割を果たしている。これらの可逆性低分子の分子標的治療薬は治療への反応と生存に大きく寄与するにもかかわらず,治療に反応が認められたすべての患者は最終的に治療に対する耐性が獲得される。これまでに様々な耐性のメカニズムが確認されてきているが,EGFR-TKIs に対する耐性を獲得した患者のおよそ30%はそのメカニズムが明らかにされていない。これらの分子標的治療薬に耐性となったEGFR 活性化遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者のおよそ半数に,EGFR 活性化遺伝子変異とともにスレオニンゲートキーパー残基に二次的なT790M 変異が認められる。第一世代のEGFR-TKIsに対する獲得耐性を克服することは臨床上大きな課題である。アファチニブはEGFR をターゲットとした第二世代の分子標的治療薬の一つである。アファチニブはEGFR 遺伝子変異を有する患者に対して,さらに生存期間を延長することができる可能性があり,EGFR-TKIs に対する耐性を克服できる能力をもっている可能性がある。EGFR 活性化遺伝子変異を有する患者において,第一世代のEGFR-TKIsに効果が認められなくなった後,オプションとして勧められる可能性を有する治療法がいくつかある。本稿ではEGFR 活性化遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者に対して,第一世代のEGFRTKIsの治療後の新しい治療戦略について論じる。
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