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腫瘍を三段階に見分けるミサイル型抗癌剤P-THP―EPR 効果に基づく腫瘍ターゲティングを中心に―
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JPY
Abstract
われわれは,enhanced permeability and retention(EPR)効果に基づく高分子ミサイル型抗癌剤の開発を行っている。理想的なEPR に基づく抗癌剤の設計には,三つの要素が必要である。ⅰ)高い血中濃度の維持と安定性,ⅱ)腫瘍組織における選択的蓄積と活性薬剤の緩やかな放出,ⅲ)活発な活性薬剤の腫瘍細胞内取り込みである。最近,われわれはこれらの基準を満たすべきヒドラゾン結合を有するHPMAコポリマー結合ピラルビシン(P-THP)を合成した。この高分子薬剤PTHPは長い血中半減期を有し,EPR 効果により腫瘍部選択的な集積を示し,さらに腫瘍組織の弱酸性条件でヒドラゾン結合が漸次に切断され,腫瘍環境応答的にもとのTHP を遊離する。このfree のTHP はトランスポーターにより腫瘍細胞への取り込みは,はるかによい(ドキソルビシンの33倍)。その結果,P-THP は種々の動物腫瘍モデルで優れた抗腫瘍活性を示し,副作用はほとんど認められなかった。臨床のパイロットスタディの治療実験で,無数の肺転移と骨転移を有するstageⅣの前立腺癌の患者において,P-THP(50〜75 mg/1 回につき体重70 kg 当たり,free THP 当量)3回投与で肺転移巣が,6 か月後には骨転移がほとんど消失し,3 年間転移巣の再発,副作用もなく,高いQOLを維持し社会復帰した。これらのことから,P-THPはEPR 効果を基づく三段階に腫瘍を見分けるミサイル型抗癌剤としてその臨床への応用が期待される。
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/content/article/0385-0684/43050/549