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グルタミン代謝によるCD8 T 細胞抗腫瘍活性の調節
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JPY
Abstract
近年のがん治療では,T 細胞養子免疫療法が一定の効果を上げ注目を集めている。T細胞養子免疫療法では,必ずT細胞をin vitroで培養後,患者の体内に戻す。しかしin vitroで培養したT細胞では,T細胞疲弊や細胞老化が誘導され,生体内で抗腫瘍活性を十分に発揮できないことがわかってきた。そのため,T細胞の抗腫瘍活性を最大限に発揮させるためにT 細胞疲弊や老化を回避し,長期にわたり免疫応答を持続できるT細胞培養技術の開発が望まれている。最近の研究から,T 細胞は活性化に伴い細胞内代謝状態を劇的に変化させることが明らかになってきた。これまでに筆者らは,T細胞の活性化に伴って誘導されるグルタミン代謝が過剰に活性化することで,T細胞疲弊や老化が誘導されることを見いだしている。そこで,グルタミン代謝の調節により抗腫瘍活性の高いCD8 T細胞を作製できると考え研究を行った。その結果,グルタミン制限培地で培養したCD8 T(dGln-CD8 T)細胞は通常状態で培養したCD8 T(Ctrl-CD8 T)細胞に比べ,移入後in vivoで強い抗腫瘍活性を示すことがわかった。dGln-CD8 T細胞では,腫瘍組織に浸潤する抗原特異的CD8 T細胞数の増加や細胞増殖能が維持されるだけでなく,T細胞疲弊マーカーであるPD-1 の発現が低下していた。さらにdGln-CD8 T細胞は腫瘍特異的メモリーCD8 T 細胞分化が亢進することもわかった。グルタミン制限の効果は,グルタミン代謝産物であるa-ケトグルタル酸で拮抗されたことから,抗腫瘍活性の調節におけるグルタミン代謝の重要性が示された。以上の結果から,グルタミン代謝を制限してT 細胞を培養することでT細胞疲弊や老化を回避し,効率的にメモリーT細胞へ分化するCD8 T細胞の調製が可能となり,T細胞養子免疫療法の効果を増強できる可能性が示された。
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/content/article/0385-0684/47010/11