薬理と治療

Abstract

薬物の体内からの排泄には種々のトランスポーターが深く関わっており，併用薬による阻害，遺伝子多型や病態におけるトランスポーター機能の低下は，薬物の排泄クリアランスを低下させ，薬物の血漿・組織中濃度の上昇を招くケースがある。同時にトランスポーター基質である内因性物質の輸送も制限し，血漿や組織への内因性物質の蓄積も起こりうる。このような内因性物質はトランスポーター機能を診断するバイオマーカー候補になると考えられるが，どのような内因性物質がトランスポーターの機能低下に伴って実際に体内に蓄積するのかはほとんど報告されていない。multidrug resistance－associated protein 2（MRP2／ABCC2）は，肝胆管側膜上に局在し，一次性能動輸送により種々のアニオン性薬物やグルタチオン抱合体，グルクロン酸抱合体を細胞内から胆汁中へと排出する。近年，ABCC2 遺伝子多型が MRP2 基質である薬物の体内動態に影響することが報告されている1）。また，Dubin－Johnson 症候群は ABCC2 遺伝子の変異によるものであり，MRP2 の代表的基質である抱合型ビリルビンの胆汁排泄が低下して高ビリルビン血症を呈する。今回，これと同様の表現型を呈する Mrp2 欠損ラットの Eisai－hyperbilirubinemicrat（EHBR）を用いて，抱合型ビリルビンと同様に，Mrp2 欠損に伴い血漿中に蓄積する内因性物質あるいは食物由来物質をメタボノミクス手法により探索した。なお，本稿は口演抄録であり，原著論文としては現在投稿準備中である。