内科

cardio-renal-anemia syndrome(CRAS)には,明確な定義はない.Silverberg は,心腎連関に貧血を加えたことで,新しい視点を与えた.一方,新たな介入治療に向けて,従来のメカニズムを再確認する必要がある.Ronco らの CRAS 分類は病態の理解に役立ち,AKIN 基準や NYHA 分類,CKD 分類などとの併用により,縦断的・横断的病態解明が可能になると期待されている.

CRAS とは,心腎連関の概念がさらに発展し,貧血も心および腎との連関があって,三つの病態が悪循環を形成している病態を示す.CRAS の病態への介入として,貧血への介入が心保護や腎保護につながるかが,現時点での hot topic となっている.

CRAS は,心血管疾患(CVD),慢性腎臓病(CKD),貧血を同時に認める症候群である.CKD は,腎性貧血として貧血の原因となることはもとより,CVD と深く関連し,予後が悪化することが知られている.このことが,CKD 対策が重要となる理由の一つである.CVD は,他の要因とは独立に CKD の原因となる一方,主に血液の希釈により貧血の原因ともなる.貧血治療は,final common pathway への対策として CKD の進展を抑制する可能性がある.さらに心負荷の軽減をもたらし,CVD に対しても好影響をもつ可能性がある.CRAS では,こうして三つの病態が密接に関連し,悪循環を形成しており,それぞれの病態に介入することにより,予後が改善する可能性がある.

冠動脈イベント発症前段階として,冠動脈プラークの形成・進展が必要である.慢性冠動脈イベント(労作性狭心症)は,冠動脈狭窄病変のみで発症する.急性冠動脈イベント(急性冠症候群)は,プラークの不安定化と冠動脈内血栓形成によって発症する.腎性貧血は,原則として冠動脈狭窄病変の形成や進展には関与しない.腎性貧血は,慢性冠動脈イベント発症の誘因となる.腎性貧血の正常化は,急性冠動脈イベント発症を惹起する.腎障害およびそれに伴う要因が,慢性冠動脈イベント発症の誘因となる.腎障害およびそれに伴う高 CRP が,急性冠動脈イベント発症を惹起する.

メタボリックシンドローム(MS)は,内臓脂肪蓄積を基盤とし,動脈硬化危険因子が集積した状態である.MS はそれ自体 CKD の危険因子であるとともに,糖尿病や高血圧などの構成因子を介して CKD,さらには CRAS とつながっている.MS と CRAS の発症や進展に際しては,血管内皮機能障害,RAS 活性化,酸化ストレスなど,さまざまな機序を共有している.CRAS に MS を合併した場合は,動脈硬化性疾患予防のため,MS の要因の是正にも努めることが必要である.MS の是正には,食事・運動療法を行い,さらに RAS 抑制薬やインスリン抵抗性改善薬,スタチン系薬剤など,病態を考慮した薬剤を選択する.

慢性心不全と貧血は,慢性腎機能の低下の原因となり,慢性心不全と慢性腎機能低下と貧血が vicious cycle(悪循環)を形成する(cardiorenal anemia syndrome:CRAS,心腎貧血症候群).慢性腎臓病(CKD)の治療として,ACE 阻害薬,ARB による血圧コントロール,コレステロール合成阻害薬による脂質管理,に並んで期待できる治療法の候補として,エリスロポエチンと静注鉄剤による貧血治療が注目された.しかし,貧血治療が心血管死を改善できることを確認した試験は,皆無である.現在行われている TREAT 試験が,その答えを出してくれると期待される.

糖尿病患者においては,非糖尿病者に比べて,腎機能の障害程度に従った貧血の頻度が有意に高い.糖尿病患者では,貧血の進行に従った血清エリスロポエチン(EPO)の上昇を認めない.原因として,糖尿病性腎症に伴う間質障害による EPO産生障害,尿中への逸脱,自律神経障害による EPO 産生調節障害などが考えられる.RENAAL 試験のサブ解析での検討により,Hb 1 g/dl の低下に伴う末期腎不全への進展の危険性は,11% 上昇することが見積もられ,2型糖尿病における貧血は,たとえその貧血が軽度であっても,末期腎不全へ進展させる独立した危険因子であることが示唆される.

造影剤を使用する検査は,年々増加している.造影剤腎症は,造影剤の投与後 3日以内に発症する急性腎障害で,通常は 1~2週間以内に回復する可逆性の腎障害であるが,ときに不可逆的な腎不全に陥る場合もある.造影剤腎症の危険因子としてもっとも重要なのは既存の腎機能障害であるが,そのほかに糖尿病,高齢者,そして心・腎・貧血症候群(CRAS)を構成する因子である低心機能,貧血などがある.造影剤腎症の動物実験モデルでは,赤血球造血刺激因子製剤(ESA)の前投与による急性腎障害の軽減が報告されている.

慢性腎臓病(CKD)と貧血は,心血管系疾患のリスクファクターである.CKD の診断には,推算 GFR(eGFR)による腎機能評価が有用である.クレアチニンクリアランスは,GFR より高値である.IDMS-MDRD-GFR 推算式には日本人係数「×0.808」が必要である.GFR 推算には,日本人の GFR 推算式の使用が推奨される.日本人の GFR 推算式の正確度は,実測±30% の範囲に 75% の症例が含まれる程度である.正確な腎機能評価には,実測が必要である.シスタチン C による GFR 推算式の評価には,測定法の標準化が必要である.

脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)は心不全の診断,治療効果判定,予後予測だけではなく,治療にも使用されているが,腎疾患にも関与する.酸化ストレスは種々の疾患,病態に関与しているが,慢性腎臓病(CKD)の進行,動脈硬化にも関与している.今回,酸化ストレスの代表的マーカーである尿中 8-OHdG の最近の知見を紹介する.エンドトキシンはグラム陰性桿菌が出す毒素であり,敗血症患者では高値を示す.CKD の進行には慢性炎症が関与しており,近年エンドトキシンが注目されている.各種脂肪酸結合蛋白と,心腎連関が注目されている.AGE/sRAGE 系は炎症,動脈硬化に関与するが,最近の知見を紹介する.

慢性腎臓病(CKD)および心血管疾患のいずれの病態にも,レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)は深く関与しているが,それぞれ別々に関与するのではなく,「心腎連関」というネットワークの形成に重要な役割を演じている.腎臓内で AT1受容体が持続的に刺激されると心肥大・心不全が引き起こされることが明らかにされているが,心不全の進行により心拍出量が減少すると腎血流量が低下して腎機能が悪化するとともに,RAAS が活性化され,さらに腎障害が進行する.したがって,ACE 阻害薬・ARB で RAAS を抑制することにより「心腎連関」の悪循環を断ち切ることが期待されるが,これらの薬剤が CRASにおける貧血およびその治療抵抗性の一因になっている可能性もあり,注意が必要である.

ヒトが進化する過程において,Na を貯留し血圧を維持することは不可欠な機能であった.生活環境の変化に伴って,この獲得された機能がさまざまな生活習慣病を発症する原因となった.高血圧は現代の生活習慣病発症の原因となる病態の一つであるばかりではなく,心不全・慢性腎臓病(CKD)・腎不全などの生命予後・生活の質(QOL)に関わる病態の原因である.心血管病の発症を予防するばかりではなく,QOL を良好に維持するためにも高血圧を早期から治療することが重要である.高血圧の合併症を減らすことを目的に治療を行うには,高血圧発症のメカニズムを理解することが重要である.とくに CKD 予防の観点から,レニン-アンジオテンシン系(RAS)阻害薬や Ca 拮抗薬を中心とした降圧療法が推奨される.

recombinant EPO(rHuEPO)の大量精製が実現化され,腎性貧血に対して積極的な治療介入が可能になり患者 QOL は大幅に改善されたが,いまだ解決されるべき問題が多い.腎性貧血の積極的治療介入の意義は,腎および生命予後に非常に重要なためである.至適 Hb 値の実現には,それに要する rHuEPO の投与量も慎重に考える必要がある.本邦の透析患者において,維持 Hb 値が欧米に比し低いにもかかわらず生命予後がよい背景には,鉄剤使用量がきわめて低いことが考慮される.腎性貧血患者の背景にある鉄代謝異常により,鉄剤の投与は過剰になりやすく,それがさまざまな問題を惹起している可能性があり,投与量は慎重に検討されるべきである.

慢性腎臓病(CKD)に対しての栄養管理は,炭水化物,脂質,蛋白質の三大栄養素摂取と食塩,K,P のミネラル摂取のコントロールに注意を払い,糸球体濾過量(GFR)によるステージと尿蛋白量に応じて行う.食塩制限は CRAS に対する食事療法の基本であり,腎障害進行抑制,心不全の改善,貧血改善のいずれに対しても有効に作用する.定期的に適度の有酸素運動を行うことは,CRAS によい結果をもたらす.禁煙は,CRAS 抑制の観点からも当然のことである.飲酒は,適正量を遵守すべきである.

心不全患者では,低 Na 血症,腎機能低下,貧血をしばしば認める.心臓と腎臓の両臓器には密接な関連があることがわかり,心腎貧血症候群(cardio-renal-anemia syndrome:CRAS)が提唱されている.腎機能障害を有する心不全患者に対しては,レニン・アンジオテンシン系抑制薬の有効性が検討され,貧血を有する心不全患者に対しては,エリスロポエチンなどによる貧血治療の有効性が検討されているが,定まった見解はまだ得られていない.

保存期慢性腎臓病(CKD)患者における冠動脈疾患は,予後を決定する重要な疾患である.冠動脈インターベンション(PCI)時には造影剤腎症への対策が必要である.造影剤を減らすことと適切な輸液は明らかに有効であり,N -アセチルシステイン,重炭酸ナトリウムなどは有望とされている.一方,透析に関しては無効であるか,もしくは有害であるかもしれない.透析期においては,その石灰化を伴う血管と不良な全身状態を考え,PCI か冠動脈バイパス術(CABG)を選択する必要がある.CABG は短期成績に問題があるが,長期成績は有効である.

心不全に対し RA 系抑制薬,利尿薬,βブロッカーなどが用いられるが,死亡率や入院の頻度はいまだに高く,医療費の圧迫要因となっている.バソプレシンの産生は心不全で亢進しており,V1a 受容体,V2 受容体を介する心筋リモデリングや心負荷の増大により,心不全の増悪要因になると推測されている.EVEREST スタディは,比較的重症の慢性心不全患者に対する V2 受容体拮抗薬 tolvaptan の効果を検証する二重盲検スタディであり,結果は,主にその水利尿作用により短期的,長期的に体液過剰所見と低 Na血症の改善を認めたが,長期投与において心疾患による死亡率,入院の頻度に差を認めなかった.

CRAS の病態には活性酸素種(ROS)の関与が考えられている.アルドステロン(Aldo)によりミネラロコルチコイド受容体(MR)が活性化されたあと,ROS の産生増加による血管内皮障害,炎症反応の亢進,血管周囲や間質の線維化などを介して心臓,腎臓に組織障害が生じる.アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬,アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ARB)の投与によるレニン・アンジオテンシン系の抑制が,臓器障害を抑制することが知られているが,さらにアルドステロンの作用をMR 阻害薬で阻害したときの心血管系の予後改善作用が明らかになってきた.MR 阻害薬は主に ROS 産生低下作用を介して,CRAS の病態の進展を抑制できる可能性がある.

エリスロポエチン(EPO)の臓器保護作用を司る受容体の存在が,明らかとされている.造血作用を示さず臓器保護作用を発揮する EPO 誘導体が,研究段階にある.慢性腎臓病(CKD)患者において,高ヘモグロビン(Hb)を治療目標値とした貧血治療での,目標未達成患者のリスク上昇が示されている.保存期 CKD 患者において,適切な貧血管理により,透析導入期の遷延化が可能である.透析患者における Hb 変動と予後との関連が検討され,適切な Hb 値の維持は予後が良好であることが示されている.透析患者において, darbepoetin alfa(DA)がすでに臨床使用されており,種々の造血機序を有する赤血球造血刺激因子製剤(ESA)や EPO バイオシミラー医薬品が開発中である.

肺腎連関―腎障害に関連した肺障害には,溢水以外に炎症によるメカニズムがある.近年,動物モデルにおける AKI-induced ALI の研究報告がいくつかみられる.肺への好中球浸潤と肺水腫が特徴であり,炎症性メディエーターとして IL-6 が重要な役割を果たしている.日常臨床においても AKI と ALI の合併症例はいまだに高い死亡率であり,予後改善のためにさらなるメカニズムの解明と,急性血液浄化療法や人工呼吸器管理といった保存的治療以外の新たな治療が待たれる.

内分泌代謝疾患の頻度は決して高くないが,ときに危機的な状態となって救急外来を受診することがあり,注意が必要である.本稿では,血糖値の異常・アシドーシス・身長/体重の異常など日常しばしば遭遇する問題について解説する.鑑別診断・初期治療を行うために必須の検査のポイントを知っておく必要がある.どのような場合に,入院・加療が必要か? そして,小児内分泌専門医へ紹介すべきか? を明らかにする.

「診療 controversy」というタイトルの連載であるが,本件に関していえば,おそらく controversyは存在しないものと思う(少なくともわが国の糖尿病専門医のあいだでは).糖尿病診療に携わるものは,1型,2型を問わず糖尿病患者の血糖値を健常者と同様に正常化することを目標に診療にあたっている.ただし,この場合の正常化とは単にHbA1cの正常化を指すものではなく,低血糖を起こさずに食前も食後も一定の範囲内に血糖をコントロールすることであって,しばしば困難を伴うことも事実である.仮に,内因性のインスリン分泌を移植などによらず健常者とまったく同じようにすることができる夢のような治療法が存在した場合を想定してみれば,誰も血糖の厳格コントロールに異を唱えるものはいないはずである.今回発表になった ACCORD study では,強化療法群の HbA1cをみると確かにこれまでの大規模臨床試験ではみられなかったほどの低下をみているが,総死亡が増加していた.これは,血糖値を正常化しようという試みが間違っていたわけではなく,その方法が適切でなかったものと考えられる.われわれが,この研究結果から学ぶべきことを述べたい.

糖尿病の治療目標は,血糖コントロールをできるだけ正常化して,その合併症の発症・進展を予防することである.2008年 2月,Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes(ACCORD)study においてインスリンを中心としたさまざまな薬剤を用いた強化血糖コントロール群の死亡者数が,標準血糖コントロール群を有意に上回ったことが発表された(Fig. 1).強化血糖コントロール群の治療は中止され,標準血糖コントロール群と同様に治療されることとなった.このニュースは瞬く間に世界中を駆け巡り,とりわけ,糖尿病の臨床に携わるものにとってショッキングなものとなった.ACCORD study の詳細は 2008年 6月に行われた米国糖尿病学会で報告され,同時に『The New England Journal of Medicine』に報告された1).そこには,本研究における厳格な血糖コントロールがharm= 有害であったと明記されている.そして,強化血糖コントロール群における死亡の頻度が有意差をもって上昇していたことが示されている.