内科

James Parkinson の論文が再発見されパーキンソン病と名づけられてから約 130 年のあいだに，その病態・治療は目覚ましい進歩を遂げた．L－dopa による薬物治療が開始されてから半世紀のあいだに，作用機序の異なる多くの抗パーキンソン病治療薬が臨床現場に登場した．近年，エビデンスに基づいた標準的治療を目的に，パーキンソン病治療ガイドラインが日本神経学会より出されている．パーキンソン病の運動症状のみならず，非運動症状の病態，治療も積極的に研究され治療の幅が広がった．ADL の低下した患者をどのようにして，医療の質を保ちながら地域医療につなげていくかが今後の課題である．

孤発性パーキンソン病の発症機序としては，ミトコンドリア呼吸系酵素の障害，炎症反応，酸化ストレス障害が一因とされてきたが，遺伝性パーキンソン病家系の解析などから 6 つのメンデル遺伝性原因遺伝子が明らかにされ，蛋白分解異常の重要性が示された．ゲノムワイド関連解析による新たな疾患感受性遺伝子の同定や，ゴーシェ病変異も rare variant として重要である．α－シヌクレインのミスフォールド蛋白質が近隣の神経細胞に伝播していくシヌクレインプリオン仮説も提唱されている．ミクログリアの活性化を伴う継続的な炎症状態も注目される．

パーキンソン病の治療は，対症治療が主であるが，その上手な薬物使用により，かなり長期にわたり患者の状態をよく保つことが可能である．このたび日本神経学会の『パーキンソン病治療ガイドライン』が改訂され，新しい抗パーキンソン病薬を加え，これまでの治療が見直された．70 歳以下で認知症がない場合，従来はドパミンアゴニストでの治療開始が推奨されていたが，さらに急速な症状の改善が望まれる場合は，Ldopaで治療を開始しても構わないことになった．その他非運動症状に対しても認識が深まり，治療方針が述べられている．

パーキンソン病の Braak 仮説とは，パーキンソン病の病変の進展は嗅球と下部脳幹の延髄から始まり，脳幹の病変は脳幹を上行し，大脳皮質に広がるとするものである．Braak 仮説は，パーキンソン病で嗅覚の低下やレム期睡眠行動異常症（RBD）が運動症状に先行してみられることがしばしばあるとの報告によく合致する．また，進行期には認知症を伴う点も大脳皮質への病変の広がりで説明できる．Braak 仮説に対する追試では大体の例が仮説に合うとする報告が多いが，合わない例も少なからずあることが報告されている．Braak 仮説では何らかの神経毒が末 W　神経に入り込み，それが中枢神経系に運ばれて次々と広がっていくとする病因に関する仮説も述べられている．

パーキンソン病の運動症状出現の病態機序を大脳基底核の解剖と神経機能連関をみながら，とくに随意運動の発現機序の観点から解説した．3 主徴と姿勢反射障害など重要な症状について臨床上みるべき大切な視点を踏まえて概説した．3 主徴の一つである「無動」について，これに包含される雑多な症状の羅列状況とその用語・定義の曖昧さ，分類の不完全さなどを指摘し，すでに実用用語の資格を失いつつあることを指摘した．パーキンソン病の運動症状には，動作緩慢や巧緻運動障害などのように現れた運動に対する評価ではなく，とくに進行例に著明な運動発現自体が乏しいこと，寡動（hypokinesia）が本質的重要性を帯びていることを述べた．

パーキンソン病の非運動症状は多彩であり，患者 QOL を維持するために非運動症状の把握・対処は重要である．パーキンソン病でみられる病理学的変化（レビー小体）は，心臓・腸管・膀胱・皮膚などの末　W自律神経系にも広範囲に存在する．パーキンソン病患者の精神症状の合併頻度は高い．パーキンソン病患者における幻覚の病態として，パーキンソン病の病理学的変化の進行およびドパミン補充療法の悪影響の二つの要素が関与している．特異な行動障害がみられることが注目されており，患者のみならず家族や介護者の QOL に深刻な影響を及ぼす．病態として過剰なドパミン補充療法が考えられている．

パーキンソン病（PD）に対する levodopa 治療の出現後，より標準化した方法で PD の重症度を評価することが必要となり，多くの重症度尺度が開発された．levodopa 治療出現前の初期の尺度として，Hoehn & Yahr 重症度分類がある．これは PD の進行程度を表すおおまかな尺度で，現在も広く使用されている．1987 年に導入された unified Parkinson’s disease rating scale（UPDRS）は，PD の機能障害を評価する総合的な重症度尺度で，詳細な評価が可能であることから治療効果の判定などに有用であり，PD の運動機能評価の世界標準として広く使用されている．

初診時，運動症状がごく軽微で主訴として訴えていなかったり，むしろ前駆症状としての非運動症状を訴えていたりすることがある．不定な訴えでも運動・非運動症状の存在する可能性を考え，問診する必要がある．現在でもパーキンソン病の発症は，その運動障害出現時である．運動症状の初発症状は，安静時振戦が歩行障害・動作緩慢に比べて多い．運動症状には他のパーキンソニズムと比べて特徴的な徴候が存在する．非運動症状の嗅覚障害・うつ症状・レム睡眠行動障害・便秘は，運動症状発現時期よりも前に起こることがある．非運動症状は患者本人が気づいていても病気と関係がないと思い，申告するとは限らない．

パーキンソン症状とは，パーキンソン病を特徴づける運動症状のことであり，安静時振戦，筋強剛～筋固縮，無動，姿勢反射障害を 4 主徴とする．主としてパーキンソン症状を呈する病態は，パーキンソン症候群またはパーキンソニズムと一括され，パーキンソン病を含み多数存在する．パーキンソン症状の鑑別には，①正確で詳細な病歴の聴取とそれに続く神経学的現症の採取と記載， ②画像検査，脳の MRI と MIBG 心筋シンチグラフィ（とくに重要），を中心とする補助的検査，③診断的薬物治療，とくに L－dopa による症状改善の有無，が日常臨床で必須となっている．

数ヵ月の単位で動作・歩行障害が進展する患者に遭遇したら，薬剤性パーキンソニズムを考慮し，ドパミン拮抗作用を有する薬剤服用歴を探索しなければならない．抗精神病薬，抗うつ薬はそのドパミン拮抗作用に留意して専門家が使用することが一般的であるが，制吐薬，胃腸機能調整薬，降圧薬など一般に広く使用される薬剤にドパミン拮抗作用があって，比較的高率に薬剤性パーキンソニズムを惹起しうることが見過ごされることがあるので注意が必要である．薬剤性パーキンソニズムは，パーキンソン病に比較して静止時振戦が目立つことなく，姿勢時振戦や動作時振戦のことが多いか認められないことがある．さらに症状は同時に両側に出現して左右差は目立たないことが多い．

パーキンソン病の治療薬にはさまざまな種類があり，L－dopa 製剤，ドパミン受容体アゴニストを中心に，それぞれの薬剤の特徴や投与適応患者をよく理解して加療する．進行期パーキンソン病患者では，wearing－off 現象などの日内変動やジスキネジアといった運動合併症が出現することが多く，患者の状態を十分把握することが重要であり，多剤併用による薬剤コントロールが必要になる場合が多い．すべての薬剤には共通して幻覚・妄想，眠気といった副作用があり，使用上の注意点に十分留意し，長期にわたり適切に使用することで患者の QOL の維持に努める．

治療薬の導入時期は症例ごとに，おのおのの事情を勘案して決める必要がある．現在の治療薬は基本的に対症療法薬で，神経保護作用が確実に証明された薬はない．治療薬の開始時期を遅らせることによって，長期予後が改善することはない．早期に治療開始したときこそ，診断を再確認する努力を怠ってはならない．

パーキンソン病の病態進行は発症早期ほど急激である．このため一見容易に感じられる早期治療は，長期予後を左右する重要なステップであると認識すべきである．治療が遅れたり初期治療が不十分であったりすることにより，改善しうるはずの運動機能障害が増悪したまま固定化する恐れがある．治療開始薬として levodopa かドパミンアゴニストのいずれかを選択するが，患者の年齢や認知症の有無のみならず，求められる運動機能のレベルも考慮すべきである．初期治療の開始にあたって，患者・家族側からの信頼を得ることが長期的な機能維持のうえでもとくに重要である．

パーキンソン病進行期とは，levodopa 製剤による治療を必要としている状態で，何らかの治療上の問題点を生じている状態と定義される．進行期の問題点としては，症状変動や不随意運動などの運動合併症，精神症状や自律神経症状を含む非運動症状がある．症状変動には，薬効が短縮する wearing－off 現象，内服に関係なく変動する on－off 現象のほか，delayed－on 現象や no－on 現象などがある．不随意運動では，舞踏運動様の peak－dose ジスキネジアがもっとも多く，diphasic ジスキネジア，off ジストニアなどがある．運動合併症対策の第一は予防であり，パルス状のドパミン濃度の変動を避け，線条体ドパミン濃度を持続的に一定に保つようにすることが目標となる．運動合併症の治療にあたっては，内服と症状出現の関係を正確に把握して，運動合併症のタイプを正しく同定することが必要不可欠である．

パーキンソン病における非運動症状は，患者 QOL の観点から，また早期診断のための運動前駆症状として重要で，症状把握のための新しい評価スケールも作成されている．非運動症状の治療は 5 種類に大別され，①日内変動をきたす精神症状，自律神経症状，感覚障害の 3 症状（一次性）や，②運動症状の undertreatmentにより生じる症状（二次性）には，ドパミン作動薬が奏効する可能性がある．逆に，③ドパミン調節異常症候群のように，ドパミン系の抑制が必要となることもある．また，④ドパミン以外のニューロトランスミッターの作動薬を用いたり， ⑤電気生理学的治療，支持療法などを組み合わせることが重要である．

脳深部刺激術（DBS）は刺激電極を特定の脳深部灰白質に留置し，持続的かつ高頻度で電気刺激を行うパーキンソン病の外科的治療である．両側視床下核（STN）－DBS は長期の薬物療法に伴う運動症状の日内変動を改善し，QOL の向上をもたらす．STN－DBS による運動症状の改善度は術前の levodopa に対する反応性に規定される．STN－DBS 後も最善の運動機能を維持するためには刺激条件の調整と薬物の継続投与が必要である．

パーキンソン病（PD）のリハビリテーションに関わる早期 exercise が重要である．従来の病期に応じたリハビリテーションのみならず発症早期に exerciseや理学療法を開始することが，その後の PD の進行抑制や神経細胞保護に関わる．リハビリテーションが運動症状のみならずリハビリテーションの阻害因子となる非運動症状に対しても有用である可能性がある．PD のリハビリテーションには，今後より客観的な判断指標を設定し，科学的根拠に基づいた理学療法や exercise の内容や方法を検討し，エビデンスを積み重ねていくことが必要と考えられる．

パーキンソン病患者が使える社会資源として①特定疾患（難病）指定に基づく支援　②身体障害者福祉法に基づく支援 ③介護保険制度に基づく支援 ④障害者自立支援法に基づく支援　がある．いくつかのケースについて具体的な利用法を提示する．

在宅医療における診断は，疾病や障害の診断のみならず，介護力，療養環境，地域支援体制等も含んだ包括的なものである必要がある．進行期・終末期の病像は多彩であり，神経内科学的な臨床課題のほか，総合内科学的，リハビリテーション医学的，緩和医学的な課題が複合的に存在する．多彩な臨床課題を解決するためには，医療連携並びに各種コメディカルとの連携が必須であり，在宅医療の場こそオープンであることが望ましい．

MIBG 心筋シンチグラフィと脳血流シンチグラフィは，パーキンソニズムの鑑別診断のみならず，病態生理を理解するうえで重要な検査法である．MIBG 心筋シンチグラフィは心臓交感神経の機能をみる検査法であるが，パーキンソン病では心臓交感神経の変性により発症早期より心臓の MIBG 集積が低下し，心臓交感神経の変性がみられない他のパーキンソニズムとの鑑別が可能である．脳血流シンチグラフィは神経細胞の機能低下部位を血流低下部位として描出することが可能であるが，パーキンソン病では認知機能の低下が進むにつれ頭頂後部から後頭葉の血流低下が明らかになってくる．多系統委縮症では小脳の血流低下がみられることがあり，進行性核上性麻痺では中脳と前帯状回，前頭葉皮質の血流低下がみられることが多く，大脳皮質基底核変性症では前頭葉から頭頂葉の非対称性な血流低下が特徴的である．

リズム刺激を用いた音楽療法は，パーキンソン病（PD）の歩行やうつに効果があり，神経学的音楽療法として米国を中心に体系化されてきている．歌唱，ボイストレーニングは，肺活量や発声の改善と同時に感情面にも効果を示す．歌唱やリズム刺激訓練を組み合わせた集団音楽療法は，運動症状だけではなく，非運動症状にも効果がある．重症 PD 患者への訪問音楽療法は，多職種が一同に介する難病ケアとしての意味がある．PD における音楽療法は薬物治療や外科治療と組み合わせることで，どの病期にも適応がある治療法として期待できる．

重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）は，神経筋接合部の運動終板膜に存在するニコチン性アセチルコリン受容体に対する自己抗体である，抗アセチルコリン受容体抗体（抗 AChR 抗体）により神経筋伝達が障害される自己免疫疾患である．最近，抗 AChR 抗体陰性患者の一部で，muscle specifictyrosine kinase（MuSK）に対する自己抗体である抗 MuSK 抗体が発見された．MG 患者に対する胸腺摘除術（胸摘）の意義は，抗 AChR 抗体産生と密接に関係する胸腺組織を除去することである．全身型 MG に対する胸摘は寛解率，改善率とも高く，第一選択とすべき治療法である．胸摘単独治療でも寛解にいたり，術後抗 AChR 抗体価が下降する場合は寛解にいたる可能性がきわめて高い．術式は安全性と確実性で高く評価されている，Masaoka ら1）が提唱した胸骨縦切開による拡大胸摘が推奨される．

重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）は主に骨格筋アセチルコリン受容体（AChR）に対する抗体を介する自己免疫疾患である．胸腺は MG 発症に必要な病態の一部には関わっている場合が多いが，その関与の仕方と程度は，胸腺組織型，発症年齢，発症からの期間によって異なる．胸腺摘除により早期完全寛解を得る例はまれである．MGの完全寛解率は低く1,2），胸腺摘除が完全寛解率を高めるというデータはない3）．とくに，近年，急増している高齢発症 MG（late onset MG：LOMG）非胸腺腫例（MG の過半数を占める4））では，胸腺摘除の有無にかかわらず完全寛解はほとんど得られない5,6）．　筆者の主張は，胸腺摘除が MG に対しまったく無効ということではなく，有効例は限られるということである．少なくとも LOMG 非胸腺腫例に対し，胸腺摘除を first－line の治療として患者に勧めてはならない．　MG の胸腺異常は，若年発症 MG（early onsetMG：EOMG，MG 全体の約 30％）例の約半数にみられる過形成胸腺と，胸腺腫（thymoma）（MG 全体の 10～15％）である7,8）．LOMG 非胸腺腫例の萎縮胸腺は正常対照例の萎縮胸腺と差はない4,8）．本稿では EOMG の過形成胸腺，胸腺腫，LOMG 非胸腺腫例の萎縮胸腺の 3 者について，MG 病態との関連から胸腺摘除の意義について論じる．