内科

・骨折を減らすためには，骨密度のみならず骨折リスク因子の評価が大切である．・骨粗鬆症と併存する生活習慣病の多くが骨折リスク因子となる．・骨折抑制効果の確立された骨粗鬆症治療薬を積極的に用いる．・骨粗鬆症の治療は継続が大切であり，内科医の積極的な関与が望まれる．

・ 骨粗鬆症による初発骨折予防は脆弱性骨折連鎖の引き金を引かないために重要であり，骨粗鬆症またはそれ以上の骨折リスクを有する場合には積極的に薬物治療を行うべきである．・ そのためには骨密度測定が必須であるが，その必要性や意義に関する啓発がなければ実施が不可能である．・この啓発は患者本人に対するものに加えて医療者に対しても必要である．・ 骨粗鬆症検診の活用が望まれるが，受診率の向上や検診後のサポート体制などに課題がある．

・脆弱性骨折はそれ自体が骨折リスクを高め，「脆弱性骨折の連鎖」をもたらす．・ 脆弱性骨折のうちでも椎体骨折，大腿骨近位部骨折，橈骨遠位端骨折，上腕骨近位部骨折の発生頻度が高く，高齢者の4 大骨折と呼ばれる．このうち，椎体骨折，大腿骨近位部骨折の患者数が多く，加齢とともに発生率が高まる．・ 近年の薬物療法の進歩は，脆弱性骨折発生の抑制を可能としている．脆弱性骨折を有する症例に対して骨折二次予防，すなわち骨粗鬆症の治療を実施すれば，きわめて効率よくその治療効果が得られることとなる．・ 最近，骨粗鬆症治療におけるリエゾンサービスが注目されている．IOF，ASBMR，FFN などの国際団体も推進しており，わが国でも骨粗鬆症マネージャーレクチャーコースが開催され，骨粗鬆症の早期診断とともに脆弱性骨折後の骨折予防改善を目指したメディカルスタッフの養成が始められている．

・ 国際的な診断基準との整合性を高めるため，わが国における原発性骨粗鬆症の診断基準が2013 年に改訂される．・新たな診断基準では，脆弱性骨折と骨密度の評価がさらに重要になる．・続発性骨粗鬆症の鑑別診断を積極的に行うことが大切である．・ 続発性骨粗鬆症の原因疾患を診断するためには，詳細な病歴聴取と一般検査が大切である．

・ エストロゲンはテストステロンからアロマターゼにより合成され，エストロゲン受容体と結合して，その作用を発揮する．・エストロゲン欠乏により，骨吸収の亢進を伴う骨量低下が引き起こされる．・ エストロゲン欠乏による骨量低下は，エストロゲンによる間接的および直接的な骨量維持作用の総和の破綻により生じる．・ 間接的作用は，免疫系細胞を介した炎症性サイトカインや卵胞刺激ホルモン（FSH）による骨吸収の増加などである．・ 直接的作用は，エストロゲン受容体を介したFas ligand の遺伝子発現調節を伴う破骨細胞寿命調節などがある．・ ホルモン補充療法（HRT）は骨量増加・骨折予防効果を認めるものの，乳がんや血管イベントなど有害事象もある．・ 選択的エストロゲン受容体作動薬（SERM）には，骨量増加・椎体骨折予防効果を認める．

・グルココルチコイド（GC）は生命の維持や成長，代謝に必須のホルモンである．・GC 過剰状態は，多様な機序を介して骨代謝に大きな影響を与える．・ GC 過剰状態は続発性骨粗鬆症である，ステロイド性骨粗鬆症（GIO）をはじめ，深刻な状態を引き起こす．・ GIO の病態は，骨形成低下と骨吸収亢進が関与する．その発症にはGC の直接作用と間接作用がある．・ 骨芽細胞の分化抑制およびアポトーシスの促進による骨形成の抑制，さらに間接作用としての二次性の副甲状腺機能亢進やエストロゲンの欠乏が，GIO の主な病態と考えられている．・ 最近の研究により，GC の骨代謝への直接作用の重要性も明らかになってきた．GCは破骨細胞のアポトーシスを抑制し，寿命を延長させる．

・Wnt/β‒catenin シグナルの共受容体の一つであるLRP5 は，骨量規定因子である．・Wnt/β‒catenin シグナルは，骨形成だけでなく骨吸収も制御している．・ 骨量や骨強度はWnt/β‒catenin シグナルの多種多様なリガンド，阻害因子，受容体，細胞内因子によって調節されている．・ スクレロスチンは骨組織特異的に発現するWnt/β‒catenin シグナルの分泌性阻害因子であり，抗スクレロスチン抗体は強力な骨量増加作用を有し，ヒトにおけるその効果について海外で臨床研究が進められている．

・ 酸化ストレスは，加齢，閉経，生活習慣病で高まり，破骨細胞活性を高め，骨芽細胞機能を低下させる．・ 酸化ストレスは，主要な骨基質蛋白であるコラーゲンの翻訳後修飾である架橋形成に異常をもたらし，骨強度を低下させる．・ 酸化ストレスの増大によりもたらされる架橋異常とは，骨芽細胞の機能依存性に形成される酵素性架橋の低形成と，終末糖化産物（AGEs；ペントシジン）の過形成である．・ 酸化ストレスマーカーである尿中ペントシジンの高値は，独立した骨折リスクとなる．・ 抗酸化作用を有する選択的エストロゲン受容体作動薬（SERM）は，骨コラーゲンの架橋異常を改善し骨強度を高める．

・ 慢性炎症の遷延化は，サイトカインやプロスタグランジンの産生を介して，破骨細胞の分化誘導，骨芽細胞の分化抑制を生じ，骨代謝回転の不均衡による骨粗鬆化をもたらす．・ Th1 やTh17 は炎症性サイトカイン産生を介して破骨細胞を誘導し，Treg はCTLA‒4 を発現して破骨細胞分化を抑制する．・ 合成グルココルチコイドは，骨形成を阻害し，骨吸収を助長し，骨代謝異常，すなわちステロイド骨粗鬆症とそれに伴う脆弱性骨折を生ずる．・ 骨吸収抑制薬であるビスホスホネートは，慢性炎症，ステロイド薬等により生じた骨粗鬆症や骨折の治療，予防・管理の中心である．

・ 骨折リスク評価ツール（FRAX）は，骨密度と危険因子（骨密度がない場合には危険因子のみ）で，個人の10 年以内の骨折絶対リスク（％）を算出し，骨粗鬆症薬物治療の必要な人を判別する目的で作成された．・ FRAX は，骨粗鬆症薬物治療開始の基準として，各国のガイドラインに取り入れられている．・ 用量依存性が考慮されていない危険因子，FRAX では取り扱われていない2 型糖尿病や転倒，大腿骨頸部骨密度と腰椎骨密度に乖離があったときなどについては，FRAX で求められた確率に解釈が必要である．・ FRAX は，危険因子を考慮した骨折リスク評価の新しい考え方であり，今後は，より簡便で効果的なツールに進化することが期待される．

・ 生活習慣病関連骨粗鬆症において，メタ解析あるいは多数の報告で骨折リスク上昇のエビデンスがあるのは，2 型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）である．・2 型糖尿病とCKD は，いずれも骨質劣化の関与が大きい骨折リスクである．・ これらの疾患においても原発性骨粗鬆症と同じく，X 線で既存形態的椎体骨折を評価し，問診で非椎体骨折の既往を評価することが重要である．・ 椎体骨折あるいは大腿骨近位部骨折の既往があり，年齢が50 歳以上であれば薬物治療を開始する．・ 脆弱性骨折がない場合，2 型糖尿病あるいはCKD の存在を骨量減少閾での薬物治療開始の判断とするかどうかは，今後の検討課題である．

・ 内分泌疾患では原則的に原病の治療が優先されるが，併存する骨折リスクも考慮し必要に応じて薬物介入を行う．・ グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症（GIO）の大部分は医原性で，頻度も高い．一般内科においても適切なマネジメントが求められる．・ 性腺機能の低下は骨代謝回転の亢進をもたらす．ホルモン依存がんに対する内分泌療法の施行時には，骨粗鬆症に対する治療が必要である．・ 原発性副甲状腺機能亢進症は，皮質骨優位の高骨代謝回転型骨粗鬆症をきたす．手術を施行しない場合には，骨吸収抑制薬の投与を要する．・ 甲状腺機能亢進症は高骨代謝回転型骨粗鬆症を呈する．Basedow 病の既往は，たとえ寛解もしくは治癒していても骨折のリスクとなる．

・ eldecalcitol は，1α，25（OH）2D3の2β位にヒドロキシプロポキシル基を導入した新規ビタミンD 受容体リガンドである．・ 卵巣摘出ラットモデルにおいて，eldecalcitol は骨吸収を抑制するとともに骨形成を維持させることにより，骨密度および力学的強度を増加させる．・ ヒトにおいても，ビタミンD ステイタスによらず腰椎および大腿骨骨密度増加作用を有する．・ 骨粗鬆症患者におけるeldecalcitol 投与は，alfacalcidol と比較して椎体および橈骨骨折のリスクを低下させ，骨代謝回転を強力に抑制する．・ eldecalcitol は有害事象もalfacalcidol と同程度であり，安全に使用できると考えられる．

・超高齢社会となり，寝たきりを予防するためにも骨折予防が重要視されている．・ 2010 年に国内で初めての骨形成促進薬であるteriparatide（フォルテオ）が上市され，とくに腰椎で著しい骨密度の上昇を認めた．・ teriparatide は，椎体骨折ならびに非椎体骨折の両者を有意に減少させたが，大腿骨近位部骨折予防に関する明確なエビデンスは得られていない．・ 24 ヵ月の治療後には，骨量増加効果を維持するために骨吸収抑制薬による後療法が必要である．

・ teriparatide 週1 回皮下注製剤はわが国独自で開発が進められ，2011 年，毎日皮下注製剤（連日製剤）に1 年遅れて認可された．・ 骨形成の促進と骨吸収抑制効果により著明な骨量の増加が得られ，少なくとも連日製剤と遜色ない効果が示されている．・ 72 週間のプラセボ対照二重盲検比較試験（TOWER 試験）では，新規椎体骨折および脆弱性臨床骨折の発症抑制効果が立証された．・ 強力な骨折抑制効果が投与開始早期から発現することから骨折危険性の高い骨粗鬆症患者に適している．・ teriparatide 56.5μg を週1 回皮下投与する本剤は，連日製剤のような自己注射を必要としないため，通院可能な高齢者にとっては受け入れやすいと思われる．

・ ビスホスホネートの経口薬は内服が困難である患者，自律性が障害されている患者では，骨折リスクが高くても投薬はむずかしかった．・ 注射製剤は以前より海外で骨粗鬆症治療に用いられてきた．・ 国内ではalendronate が4 週に1 回点滴注射するという形で骨粗鬆症治療に応用可能となった．・ 注射製剤はステロイド性骨粗鬆症など，複雑に絡み合う病態において脆弱性骨折を防止する有効な治療手段になると思われる．

・ denosumab は抗RANKL 抗体製剤で，破骨細胞分化，機能，寿命などのすべてに作用し，骨吸収抑制により骨に対する保護効果を発揮する．・ 閉経後骨粗鬆症における大規模臨床試験では，3 年間で椎体骨折発生率を68％，大腿骨近位部骨折発生率を40％抑制した．・ 延長試験では，腰椎および大腿骨頸部の骨密度（BMD）は5 年間でそれぞれ13.7％，6.1％増加した．・denosumab の骨折リスク低下は，大腿骨近位部BMD の増加率と関連する．・ 撓骨皮質骨の周囲長増加効果が確認され，alendronate と比べて体積骨密度増加効果が強い．・ denosumab の骨折防止効果には一貫性があり，皮質骨の骨密度増加効果は従来の薬物にない特性である．日常診療での効果が期待される．

・ Ca 摂取不足と骨折の関係は明確でないが，血清25（OH）D 濃度低値により診断可能なビタミンD 不足・欠乏症と骨折リスクの増大の間には明らかな関連がある．・ Ca 補充，天然型ビタミンD，および活性型ビタミンD 製剤は，いずれも，弱いながらも骨折抑制効果がメタ解析により報告されている．しかし，より重要なことは，ビスホスホネートをはじめとする多くの骨粗鬆症治療薬の骨折抑制エビデンスがCa・ビタミンD 補充の条件下で築き上げられてきたことを再認識することであろう．

・ 骨粗鬆症およびそれに伴う骨折の予防のためにはCa とビタミンD は欠かすことのできない栄養素である．Ca は700～800 mg/day 程度の摂取が必要であるが，日本人の摂取水準は低い．牛乳・乳製品，骨まで食べることのできる小魚などの摂取を増やす必要がある．・ ビタミンD はCa の利用のためには欠かすことはできない．その主な供給源は魚であり，その摂取量を増やすとともに，皮膚での合成を促すために，適度な日光曝露が勧められる．・ Ca とビタミンD は骨粗鬆症の治療薬を用いる際にも，基本となる栄養素であり，適量の摂取が薬剤の効果を発揮させるためにも必要である．

・ スクレロスチンは骨細胞から産生され，骨芽細胞の古典的Wnt‒βカテニンシグナルを阻害することにより骨形成を抑制する蛋白質である．・スクレロスチンは加齢，閉経，糖尿病によって増加し，骨の脆弱化に関与する．・ エストロゲンはスクレロスチンの産生を抑制し，閉経後骨粗鬆症の病態に関与する可能性がある．・機械的負荷によりスクレロスチンの産生が抑制される．・ 副甲状腺ホルモンの骨形成促進作用にスクレロスチンの発現抑制が関与すると考えられている．・ 抗スクレロスチン抗体は，骨粗鬆症治療において骨形成促進薬として期待されている．

・ 成体における骨は，破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成で常に生まれ変わることで構造的な強さやミネラル代謝の恒常性を維持しており，このバランスが破綻すると骨粗鬆症などをきたす．・ 最近筆者らは，骨芽細胞がSema3A（semaphorin 3A）を発現し，破骨細胞・骨芽細胞の双方を同調して制御し，骨量を増加させる因子であることを明らかにした．・ さらに，破骨細胞ではSema4D（semaphorin 4D）が発現し，骨芽細胞分化を抑制することで骨吸収を十分に行うために必要な因子であることが示唆された．・ これらの分子はいずれもまったく新しいメカニズムを介して骨に作用することから，今後の骨疾患に対する治療戦略の重要なターゲットとなることが期待される．

【A の要旨】　コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CoNS）の菌血症治療は，経験的にはvancomycin で開始されるが，感受性があればセファロスポリン系薬へ変更できることがさまざまな文献に記載されている．しかし「感受性がある」というためには，mecA 遺伝子の有無を評価し，潜在的な耐性菌の除外を行う必要があり，それがセファロスポリン系薬への変更に障壁となる．CoNS 菌血症に対して，実際にセファロスポリン系薬による治療効果のデータは少ない．　　　【B の要旨】　CoNS 菌血症には，メチシリン感受性菌であっても原則vancomycin を用いる．CoNS がheterogeneousな集団であるのが主な理由である．いくつかの条件を満たせばcefazolin を使用できるかもしれないが，それなりのきめ細やかな評価が必要である．