内科

・ 循環器薬は同系列でも種類が多いため，もっとも適した薬剤を選定するには薬剤の作用機転をある程度理解しておいたほうがよい．・ 実臨床に即した内容で循環器薬をうまく使うには，疾患別に分けて薬剤の特徴を理解するのも一つの方法である．・ 循環器薬に限らず薬物をうまく使いこなすうえでもっとも大切なことは，個々の薬剤で出されている添付文書に準じて，薬剤を適正に使用することである．・本特集では，「Special Article」として臨床医の間で使用頻度が増えている新規経口抗凝固薬と肺高血圧症治療薬を取り上げた．

・ ワルファリンに代わる経口抗凝固薬として直接型トロンビン阻害薬（ダビガトラン）および直接型Xa 阻害薬（リバーロキサバン，アピキサバン）が非弁膜症性心房細動に対する血栓塞栓症予防のための経口抗凝固薬として投与可能となった．・ 新規経口抗凝固薬（NOAC）の大きな特徴は，単一の凝固因子を直接阻害することであり，① 効果発現までの時間が速く（3 時間前後），半減期が短い（約半日）こと，②細かな用量調整が不要であること（ただし，年齢や腎機能などによる減量は必要），③ 食事の影響を受けにくく，薬物相互作用が比較的少ないこと，である．・NOAC の有効性と安全性はワルファリンとのランダム化比較試験において，どの薬剤もおおむねワルファリンと同等もしくは優位な血栓塞栓症予防効果を有し，出血性合併症の中でも頭蓋内出血の合併が低い傾向であったという結果が共通していた．・ワルファリンおよびNOAC のメリット・デメリットを理解し，個々の患者のニーズにあった安全かつ有効な抗凝固療法を選択していくことが望まれる．

・ガイドラインは治療の大きな指針を示すのみである．・肺動脈性肺高血圧症のうち特発性は軽～中等症の肺高血圧症において少ない．・肺動脈性肺高血圧症の内服薬には機序の異なる3 系統の薬剤がある．・ 早急に増量して常用量とするsequential combination therapy とupfront combinationtherapy が治療の主流となるであろう．・薬剤の選択は特徴，副作用，薬物相互作用などを考慮して選択する．

・ 長時間作用型ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬の安全性・有効性に関する多くのエビデンスがあり，高血圧治療の中心的薬剤である．・ 電位性Ca チャネルにはL 型，T 型，N 型などがあり，薬剤により遮断するチャネルが異なる．・ 合併症のない患者に対する第一選択薬として，また合併症を有するハイリスク患者に対するRA 系阻害薬との併用薬としても有効である．・高齢者に対しても安全かつ有効である．・副作用として，浮腫，歯肉肥厚，動悸などがある．

・ ARB はアンジオテンシンⅡを介する血圧上昇作用を抑制することによって降圧作用を発揮する．・A RB が積極的適応となる病態・合併症は多く，糖尿病や蛋白尿，メタボリックシンドロームではアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬とともに第一選択薬とされている．・ 用量にかかわらず副作用は低頻度であるが，禁忌や慎重投与例があることを理解して使用する．・ 単剤で降圧不十分である場合は，増量または併用療法を行う．利尿薬またはCa 拮抗薬との併用が推奨されている．・ARB は利尿薬との併用により安定した降圧効果を得ることができる．・配合剤は服薬錠数を少なくし，アドヒアランス改善に有用であり，心血管イベントの抑制が期待できることから最近使用頻度が増加している．

・ 直接レニン阻害薬は，レニン‒アンジオテンシン（RA）系の最上流に位置する酵素であるレニンを阻害することでRA 系全体に抑制に働く．・血中半減期が約40 時間と長く，1 日1 回投与で十分な降圧効果を発揮する．・ARB と同等の降圧効果が示されている．・組織親和性が高く，組織レニン活性抑制による臓器保護効果が示唆されている．・ 他の降圧薬により血漿レニン活性の上昇が認められるが，直接レニン阻害薬の併用により，このレニン活性上昇が抑制され，より有効な治療効果が得られることが示されている．・ 腎障害を伴うハイリスク糖尿病患者を対象とした臨床試験にて，ACE 阻害薬またはARB に直接レニン阻害薬であるアリスキレンを上乗せした場合，イベント発生がプラセボに比べて高いことが報告されている．糖尿病患者においてRA 系阻害薬との併用は原則禁忌である．

・ 虚血性心疾患に対する治療，とくに冠動脈インターベンション（PCI）との絡みにおいて抗血小板薬の重要性は広く認識されており，現在，わが国においてはアスピリン，クロピドグレルが大きな役割を担っている．・ 薬剤溶出ステント（DES）は現在PCI 治療の主流となっているが，このDES 植え込み後の抗血小板薬2 剤併用療法はステント血栓症予防の観点から重要であり，わが国におけるその至適投与方法・期間が明らかにされつつある．しかしながら，とくに投与期間に関しては，血栓予防と出血リスクのリスク‒ベネフィットを個々の症例の状況で熟考する慎重さも必要である．・高齢化に伴い抗凝固療法との併用の機会も増えており，わが国における至適併用療法の検討が望まれる．

・コレステロール生合成の律速酵素である3‒hydroxy‒3‒methylglutaryl‒CoA（HMG‒CoA）還元酵素阻害薬は，スタチンと総称される．・スタチンは肝細胞内でのHMG‒CoA 還元酵素活性を拮抗的に阻害することにより，細胞内でのコレステロール生合成が抑制され，LDL 受容体が増加する．それによりLDL の取り込みが亢進し，血清コレステロールが減少する．・虚血性心疾患患者に対するスタチンの使用は，二次予防におけるLDL‒C 低下療法の中心的役割をなしている．・ わが国のガイドラインによれば，すべての冠動脈疾患患者についてLDL‒C 値は100 mg/dl 未満を達成すべきであるとしている．また喫煙，メタボリックシンドローム，糖尿病および耐糖能異常，脳卒中，末梢動脈疾患，慢性腎臓病（CKD）や，主要危険因子を重複して合併している場合は，より積極的なLDL‒C 低下療法を勧めている．

・代表的な冠拡張薬には硝酸薬，K チャネル開口薬，Ca 拮抗薬がある．作用機序は異なるものの，いずれも血管平滑筋を弛緩させる．・狭心症症状の緩和に硝酸薬などの冠拡張薬は有用である．虚血性心疾患管理のうえでより重要なことは，危険因子と生活指導の厳格な管理と抗血小板薬，スタチン製剤，β遮断薬を軸にした薬物療法である．・硝酸薬は虚血性心疾患の長期予後を改善させず，耐性予防のため間欠投与が推奨される．K チャネル開口薬は血行再建時の使用と安定狭心症で予後を改善させる可能性がある．Ca 拮抗薬は冠攣縮性狭心症治療の主軸として使用する．

・ 心血管疾患発症抑制のために，糖尿病診断早期から厳格な血糖コントロールを行うことが重要である．・ 低血糖や心不全を合併すると死亡率が増加する可能性があるため，血糖コントロール不良な症例や心機能低下の症例に対する急速な血糖コントロールの正常化には注意を要する．・ インスリン抵抗性を改善させるビグアナイド薬やチアゾリジン薬投与により心血管疾患発症の抑制や再発を低下させる可能性がある．・食後高血糖は大血管障害の独立した危険因子で，αグルコシダーゼ阻害薬（αGI）は食後高血糖を改善することにより耐糖能障害（IGT）および2 型糖尿病患者の心血管イベントを抑制する可能性がある．

・収縮機能が低下した慢性心不全に対してβ遮断薬は予後改善効果および左室リモデリング改善効果を有する．・本邦で慢性心不全治療に使用可能なβ遮断薬はβ受容体非選択性のカルベジロールとβ1選択性のビソプロロールであり，慢性心不全に対する効果はβ遮断薬のクラス効果ではない．・β遮断薬の有効性は用量依存性と考えられており，忍容性が許す限り増量することが推奨されている．・β遮断薬導入時や増量時には心不全の増悪や症候性低血圧・徐脈に注意が必要であるが，ごく少量から開始し，副作用をモニターしながら増量すれば多くの場合投与可能である．・β遮断薬で治療されていた慢性心不全患者が急性増悪した場合でも，可能な限り継続したまま急性期治療に当たる．

・ RAS 抑制薬は心不全予後を改善するとともに，血管拡張作用を通じて心不全でのうっ血解除にも寄与する．・ 直接対比のいずれの大規模臨床試験においても，ARB 単剤がACEI 単剤より心不全予後を改善したとの報告はない．・RAS 抑制薬の副次作用として，血圧低下，腎機能障害，高K 血症があげられる．・収縮障害による重症心不全例では，抗アルドステロン薬，β遮断薬とともにRAS抑制薬の投与を堅持する．

・ 体液貯留は心不全患者の多くで認められる徴候であり，利尿薬は基本的治療薬として重要である．・ ループ利尿薬は強力な利尿作用を有するが，低血圧，低Na 血症，低アルブミン血症などを合併している場合，反応が不良となる．・ フロセミドは神経体液性因子を賦活化させ，心不全の病態を悪化させる可能性もあり，投与量は必要最小限とすることが望ましい．・ 抗アルドステロン薬は，ループ利尿薬による低K 血症の副作用抑制，神経体液性因子賦活化の軽減に有効である．・ループ利尿薬抵抗性に対して，サイアザイド系利尿薬，抗アルドステロン薬などの併用がしばしば有効である．

・ 2010 年12 月に，国内初のバソプレシンV2 受容体拮抗薬であるトルバプタンが販売開始された．・ トルバプタンは，腎臓の集合管においてバソプレシンV2 受容体の拮抗作用によりアクアポリン‒2 の発現を抑制し電解質の排泄を伴わない自由水のみの尿中への排泄を亢進させる（水利尿作用）．

・ 腎臓尿細管におけるNa 再吸収以外に，アルドステロンおよびミネラルコルチコイド受容体（MR）シグナリングは細胞肥大，線維化，アポトーシスなどの多面的な心血管への直接作用を有することが明らかとなってきた．・ RALES 試験では，重症心不全症例において従来の心不全治療にスピロノラクトンを追加投与することで予後改善効果が示された．EMPHASIS‒HF 試験では，NYHAⅡ度と比較的軽症の収縮不全を有する心不全症例において，心不全基礎治療（ACE阻害薬/ARB，β遮断薬）にエプレレノンの追加投与が有効であることが示され，収縮不全を有する心不全治療においてアルドステロン受容体拮抗薬はACE 阻害薬/ARB，β遮断薬と同様に第一選択薬として位置づけられた．・慢性腎臓病を合併する症例に対する処方ではとくに高K 血症に対する注意が必要である．すでにACE 阻害薬/ARB が投与されている慢性腎臓病を合併した心不全症例においては，スピロノラクトンを少量から慎重に投与開始することも有効であろう．

・抗不整脈薬療法の治療目標は，生活の質（QOL）向上と生命予後の改善である．・Ⅰ群抗不整脈薬療法の導入時には，患者背景（基礎心疾患の有無，心・腎・肝機能，年齢，併用薬，電解質異常など）を十分に把握する必要がある．・Ⅰ群抗不整脈薬療法の際には，長期投与による有害事象に注意が必要である．・孤立性あるいは基礎心疾患が軽度な発作性心房細動に対する抗不整脈薬療法には，自律神経の関与に準拠した薬剤選択が推奨されている．

・ Ⅲ群抗不整脈薬の薬理作用はK チャネル遮断作用で，活動電位持続時間を延長し，心筋の不応期延長をもたらす．また，心抑制が少ない．・ アミオダロンはK チャネル以外にNa チャネルやCa チャネルの遮断作用，交感神経抑制作用，甲状腺機能修飾作用など多彩な薬理作用を有する一方，心外副作用（肺，甲状腺，眼，肝臓，皮膚，神経）がある．・ アミオダロンにはエビデンスが多く，不整脈死・突然死と総死亡のリスクを減少させた．・アミオダロンはⅠ群抗不整脈薬やソタロールより，心房細動の予防効果が高い．・ ソタロールはK チャネル遮断作用とβ遮断作用を有し，リエントリー性頻脈に有効である．・ニフェカラントは純粋なK チャネル遮断薬であり，致死性難治性不整脈への緊急治療に用いられる．

・ 頻脈性心房細動の治療標的は，“房室結節の不応期が短い”ことであり，これを延長させる薬剤が心拍数調節薬（レートコントロール薬）として使用される．・ 以前はジギタリスの使用頻度が高かったが，労作時の心拍数が十分に減少しないこと，および催不整脈作用等の副作用のため，使用頻度は著明に減少している．・ β遮断薬は十分な心拍数抑制効果に加え，心保護効果も有することから使用頻度が増えている．・非ジヒドロピリジン（DHP）系Ca 拮抗薬（ベラパミル，ジルチアゼム）も使用可能であるが，心機能抑制効果があるため注意が必要である．

・末梢動脈疾患（PAD）でもっとも多く臨床的に問題となるのは，閉塞性動脈硬化症（ASO）である．・ ASO の問題点は，下肢の虚血を生じる疾患であるだけではなく，心血管イベントによる死亡のため生命予後が不良なことである．・したがって治療目的は，① 下肢虚血の改善（切断回避）と② 生命予後の改善にある．・ 下肢虚血の治療薬として，間欠性跛行肢に対してシロスタゾールとヒスタミン拮抗薬を第一選択とする．重症下肢虚血に対しての効果は証明されていない．・心血管イベントの予防に関してはアスピリンまたはクロピドグレルが用いられる．・ASO の治療目的は2 つあり，それぞれ用いられる抗血小板薬に差があることを理解しなければならない．

・ 生活様式の欧米化と高齢化で動脈硬化性関連疾患が増加し，末梢動脈疾患（PAD）が増加している．・P ADは全身の動脈硬化病変の一部分症であり，脳・頸動脈，冠動脈などの虚血障害を起こす初期シグナルと捉えることができる．・ 運動療法は，自分でできる，副作用のない，しかもきわめて安価で強力な“新生血管再生療法”である．・ 即効性を要する症例ではプロスタグランジン注射薬を使用する．アルプロスタジル脂肪乳化製剤は，血管炎などの副作用が少なく外来でも使いやすい．・症状が改善しない場合や増悪してしまう場合は，腰椎疾患などの下肢症状を引き起こすような疾患の有無を検索し，外科的治療を考え血管外科医に早めにコンサルトする．

・深部静脈血栓症（DVT）は，肺血栓塞栓症（PTE）の主たる原因であり，両者を静脈血栓塞栓症（VTE）と総称し，予防・治療を行う．・VTEに使用される抗血栓薬は，血栓溶解薬および抗凝固薬である．・抗血栓薬使用時には，出血性合併症発症に注意し，適応・用法・用量および慎重投与注意事項には留意する．

【A の要旨】　敗血症診療は，ガイドラインが普及し治療の標準化が進んだことにより，死亡率の改善が報告されている．しかし，いまだ20～50％前後の死亡率であり，死亡率を減少させるためにさまざまな補助療法が用いられている．その中でも，わが国で開発されたポリミキシンカラムを用いた直接血液灌流法（PMX‒DHP）は臨床で広く使用されている．しかし，現時点では，確固たる有用性を示したエビデンスが確立されておらず，導入・治療効果判定基準や費用対効果の評価も不確定である．そのため敗血症診療ガイドラインでも積極的には推奨されている治療ではない．現時点では敗血症治療におけるPMX‒DHP は，あくまで補助的な治療として考えるべきであり，その適応，治療効果を適切に判断し，エビデンスを確立させることが今後の課題と考える．　　　【B の要旨】　2002 年にSurvival Sepsis Campaign が宣言されてから，敗血症の概念が広まり，治療の標準化によって敗血症による死亡率の改善が報告されるようになってきた．しかし，それでもなお死亡率は30％を超えており，既存の治療戦略だけではさらなる死亡率の減少を期待するのはむずかしい状況である．PMX‒DHP は，既存の治療薬にはない敗血症の病態に関わる各種メディエーターを制御する効果があり，標準的治療に加えて支持療法としてPMX‒DHP を行うことで循環動態や肺酸素化能を速やかに改善させ，組織酸素代謝改善による臓器障害の進行を回避することができる．また，全身性炎症反応症候群の状態から早期に離脱することで，在院日数の短縮につながり，医療経済的にも有用である．これらの理由により，支持療法としてのPMX‒DHP を敗血症患者に積極的に行うべきである．