内科

・わが国の高齢化率が上昇しつつある中で，成人ネフローゼ症候群2,753 例中1,160例（42.1％）を高齢者が占めている．・若年では微小変化型ネフローゼ症候群を主体とする一次性が主であり，40 歳未満ではその77.0～67.4％を占めている．・年齢が進むにつれて二次性の比率が増加し，30 歳代ではループス腎炎の比率が大きく，40 歳代以後では糖尿病性腎症あるいは腎アミロイドーシスが増加する．・高齢者では，IgA 腎症を含む一次性が61.9％を占めるが，とくに膜性腎症が36.5％であり，次いで糖尿病性腎症（9.9％），アミロイド腎（7.6％）の比率が高くなる．・今後，社会の高齢化に伴う難治性ネフローゼ症候群が課題となる．

・わが国の成人のネフローゼ症候群のガイドラインは，厚生労働省進行性腎障害に関する調査研究班による「ネフローゼ症候群診療指針」（「診療指針」）がある．・海外にはKDIGO の作成した，糸球体腎炎の治療に関するガイドラインがある．・ネフローゼ症候群の予後判定基準に，日本では不完全寛解Ⅰ型，Ⅱ型を使用するが，海外では部分寛解を使用する．・微小変化型ネフローゼ症候群，巣状糸球体硬化症については，「診療指針」とKDIGO のガイドラインにおける診療方針はおおむね同じである．・膜性腎症の診療については，「診療指針」ではステロイド単独で治療を開始することを推奨しているが，KDIGO ガイドラインでは，6 ヵ月間は経過を観察し，治療はステロイドと免疫抑制薬を併用することが推奨されている．

・ネフローゼ症候群は，糸球体からの大量のアルブミン漏出を原因とする低アルブミン（蛋白）血症に浮腫，高LDL コレステロール血症を合併する症候群である．・腎疾患による一次性ネフローゼ症候群と全身疾患に伴う二次性ネフローゼ症候群に分類される．・原因疾患は多岐にわたり，組織所見により治療方法や予後も異なるため，治療方針の決定には，腎生検による病理診断が重要である．・腎生検による確定診断が行えない場合もあるため，ネフローゼ症候群の原因疾患を推測するために特徴的な臨床・検査所見（血液・尿検査・画像診断）を知ることは重要である．

・ 3.5 g/day 以上の尿蛋白と，3.0 g/dl 以下の低アルブミン血症を示したときにはネフローゼ症候群と診断し，治療方法を検討することとなる．・現在ネフローゼ症候群診療指針によると，一次性糸球体疾患で主体となる治療はステロイドであるが，ステロイド抵抗性あるいは無効例に対しては，他の免疫抑制薬を併用することとなる．・ほかにも浮腫や腎保護を目的とした治療，ならびに急性腎不全，感染症，血栓症などの合併症に対する治療がある．それらについては，患者の年齢やそれぞれの病態に応じた治療で，副作用が少ない治療の選択であることが望まれる．

・多量の蛋白尿（2＋以上の蛋白尿）は腎臓専門医に速やかに紹介する．・尿定量をしていなくてもネフローゼ症候群「疑い」の時点で紹介する．・血尿を伴う蛋白尿の患者は腎臓専門医に紹介する．・病歴聴取においては既往歴，家族歴，生活習慣，服薬歴（とくにNSAIDs）に留意する．・ プライマリケアで多い原疾患は糖尿病性腎症と膜性腎症である．とくに生活習慣病の増加に伴って二次性ネフローゼ症候群が増加してきている．・高齢者のネフローゼ症候群では必ずしも浮腫がみられないので注意が必要である．・ 逆紹介後のフォローアップでは，食事療法・生活指導，血糖・血圧のコントロール，ACE 阻害薬・ARB の使用などによるCKD 進行抑制が重要である．

・ネフローゼ症候群の診断には腎生検が必須であり，その病理診断に基づいて治療方針が決定される．・ネフローゼ症候群を呈する疾患は多岐にわたるが，高度蛋白尿の発症に関わる尿蛋白制御機構の破綻という共通した病理所見が存在する．・尿蛋白制御機構の破綻は，病理組織学的には足細胞と糸球体係蹄基底膜の障害として観察される．

・ 微小変化型ネフローゼ症候群（MCNS）は，ほとんどの例でステロイド治療により寛解にいたるが，再発の頻度が高く，その一部は頻回再発型やステロイド抵抗性を呈する．・ 初発時は経口ステロイド薬が基本であるが，頻回再発型・ステロイド依存性やステロイド抵抗性の症例では免疫抑制薬の併用が必要である．・ 再発時には，経口ステロイド薬を増量（再発時の投与量に10～20 mg/day を追加）することで寛解が得られる場合が多い．通常，prednisolone（PSL）10 mg/day 以下での再発が多いため，PSL 20～30 mg/day で対応すればよい．・最近，rituximab の有効性が報告されており，保険適用化が期待される．

・膜性腎症は中年以降の発症が多く，中高年のネフローゼ症候群ではもっとも多い病型である．・膜性腎症の多くは一次性であるが，約20％は二次性であり，原因としては膠原病，感染症，薬剤，悪性腫瘍などがある．・一次性と二次性の膜性腎症の鑑別点としては，二次性では増殖性変化や電顕的にメサンギウムや内皮下の沈着物を示すことがあげられる．また，C1q の沈着や，IgG4以外のサブクラスの沈着も二次性を示唆する所見である．・ネフローゼ症候群発症時の合併症としては，高血圧，脂質異常症，感染，静脈血栓症などがあり，適切な対策を要する．・一次性膜性腎症の原因抗原としてphospholipase A2 receptor（PLA2R）が注目されてきた．

・ 巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）は，一部の糸球体（巣状）の一部分（分節性）に認められる硬化病変をもって定義される病理形態的診断名である．・ 分節性硬化病変の分布や形態的特徴から5 つの組織亜型に分類され，それぞれの亜型ごとに治療反応性や予後について特徴的な態度を示す可能性が示唆されている．・多くの症例はステロイド抵抗性の難治性ネフローゼ症候群を呈するが，ステロイドパルス療法や，免疫抑制薬の積極的な併用，さらにはレニン‒アンジオテンシン系の抑制やLDL アフェレシスを含む脂質異常症対策などの組み合わせによって寛解を目指す治療体系が構築されている．

・ 膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）は蛍光抗体所見により，免疫複合体を介したMPGN（IC‒MPGN）と補体副経路を介したMPGN（AP‒MPGN）に分類される．・ IC‒MPGN の多くは基礎疾患を有し，感染症，自己免疫疾患，血液疾患が重要である．AP‒MPGN では補体制御分子の遺伝子変異や自己抗体が関与する．・ IC‒MPGN の治療は，基礎疾患に対する治療が優先される．基礎疾患が不明の特発性については，ネフローゼ症候群や高度の組織障害を示す症例については，副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬の併用が試みられる．

・わが国の透析導入原疾患としてもっとも多い，糖尿病性腎症患者において，尿検査は腎症を診断するうえでも，腎症の治療介入効果を判定するためにも重要である．・顕著な血尿を認めたり，短期間で急激に蛋白尿が増加した症例では腎生検が必要であり，糖尿病性腎症にその他の腎疾患が合併していることもある．・尿蛋白量が多い糖尿病性腎症患者では，腎不全への進行が早く，血清Cr 値の上昇に比して，早期に透析導入が必要となる症例も多い．・ネフローゼ症候群の糖尿病性腎症患者の蛋白尿を減少させることは，患者の予後改善に重要である．

・ 薬剤によるネフローゼ症候群は，糸球体バリア（糸球体上皮細胞，基底膜，内皮細胞）の破綻による機序が主体である．・ ネフローゼ症候群の副作用報告において，薬剤別ではbucillamine が最多の頻度である（平成19～20 年度）．・ 薬剤によるネフローゼ症候群の早期診断では，薬剤による作用を疑うことから始まり，さらに症例ごとに内服中の薬剤の種類と，過去の薬剤投与歴の両者を把握することが重要である．・ 原発性のネフローゼ症候群と診断する前に，薬剤性のネフローゼ症候群の可能性を除外しておく必要がある．・ 近年の分子標的治療薬，生物学的製剤の普及に伴い，わが国で既報のない副作用としての薬剤によるネフローゼ症候群に遭遇する可能性がある．・薬剤によるネフローゼ症候群が疑われた場合には，被疑薬の休薬とともに，可及的に腎生検による腎組織診断を行い，鑑別診断や病態の把握，適切な治療方針の決定につなげていく．

・ アミロイド腎症は，病型によって治療法が異なるため，とくにAL 型，AA 型を中心に鑑別しなければならない．・ループス腎炎は，ISN/RPS 分類クラスⅣ，Ⅴでネフローゼ症候群となりやすい．・クリオグロブリン血症もネフローゼ症候群の原因の一つである．

・小児のネフローゼ症候群は成人と異なり，以下のような特徴をもつ．・微小変化型が大半を占める（80～85％）．・典型的な場合には腎生検は行わず治療（ステロイド）を先行させる（治療的診断）．・微小変化型の特徴は頻回再発・ステロイド依存が多いことにあり，ステロイド減量のため免疫抑制薬を併用することも多い．・初回のステロイド治療に反応しない例の多くは巣状糸球体硬化症（FSGS）であり，難治である．・小児におけるステロイドの副作用の特徴として「成長障害」がある．・小児のネフローゼ症候群の治療においては，心理的な面（過剰な生活制限になってはならない）も考慮しなければならない．・小児のネフローゼ症候群は成人とは異なったさまざまな側面をもち，治療にあたっては適切な配慮が必要となる．

・ 高齢者は臓器の予備力低下・合併症の影響で個人差が大きい．これらは治療方針に考慮されるべきである．・ 高齢者におけるネフローゼ症候群の原因疾患では膜性腎症・微小変化型・糖尿病性腎症が多いことが明らかとなった．・膜性腎症の原因は多彩であるが，その中で悪性腫瘍を見逃してはいけない．・合併症の中でも動脈硬化・血栓症・急性腎不全など循環に関わるものが大切である．・ 治療においては免役抑制薬のエビデンスが蓄積されつつあるが，症例によっては保存的な治療が選択されることがある．・ 食事療法では蛋白制限と塩分制限が中心となるが，専門的なアドバイスの重要性が強調されている．

・副腎皮質ステロイドは，原発性ネフローゼ症候群の治療において中心となる薬剤である．・微小変化型ネフローゼ症候群（MCNS）ではprednisolone（PSL）0.8～1 mg/kg/dayで治療を開始し，寛解後1～2 週間は同量を継続，その後は1～2 年かけて緩徐に漸減する．・MCNS の再発時は，PSL 20～30 mg/day あるいは初期投与量まで増量する．・巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）ではPSL 1 mg/kg/day で4 週間治療し，効果がなければ免疫抑制薬の併用を検討する．・膜性腎症（MN）ではPSL 0.6～0.8 mg/kg/day で治療を開始するが，副作用軽減のため免疫抑制薬を早期から併用することもある．・免疫抑制によるB 型肝炎ウイルス（HBV）再活性化に注意する．・ステロイド性骨粗鬆症の予防的投薬を行う（第一選択はビスホスホネート製剤）．・ST 合剤などによるニューモシスチス肺炎の予防を行う．

・ 一次性ネフローゼ症候群で使用されている免疫抑制薬のうち，現在，保険適用となっているものはcyclophosphamide（CPA），ciclosporin（CYA），mizoribine（MZR）の3剤のみである．・ いくつかの免疫抑制薬（とくにCYA）では血中濃度測定が可能であり，薬物治療モニタリング（TDM）が必要とされている．・腎排泄性の免疫抑制薬では，糸球体濾過量の低下とともに血中濃度の上昇や半減期の延長がみられるので，腎機能低下時では服薬量を減らす必要があり，とくに生理的な腎機能の低下や脱水症状を認めやすい高齢者では注意が必要である．

・ ネフローゼ症候群の浮腫の機序は，腎臓でのNa 再吸収亢進であり，その原因として循環血漿量低下が原因であるとする「Underfilling 仮説」と，腎臓でのNa 再吸収亢進が一次的な原因であるとする「Overfilling 仮説」がある．・ 成人のネフローゼ症候群ではoverfilling の状態が多く，小児の微小変化型ネフローゼ症候群（MCNS）では，underfilling の状態が多い．・ネフローゼの浮腫に対しては，1 日6 g 未満の食塩制限，適切な利尿薬処方を行う．・高度浮腫に対してはアルブミン製剤とループ利尿薬の併用が有効なことがある．適応は血圧低下，呼吸困難を伴う大量の胸腹水がある場合など症候性のものに限り，単に低アルブミン血症であることを理由に使用してはならない．

・ ネフローゼ症候群の治療において，レニン‒アンジオテンシン系（RAS）阻害薬，スタチン，抗血小板療法の直接的な効果は示されてはいない．・ 概して一次性ネフローゼ症候群の治療は免疫抑制療法が，二次性ネフローゼ症候群の場合は基礎疾患の治療が中心となる．・ これらの薬剤はネフローゼ症候群の原疾患によってはある程度の効果が期待できるが，あくまで主治療の補助療法であり，難治性ネフローゼ症候群の合併症に対する補助療法として考慮されるものである．・ ネフローゼ症候群に限らず慢性腎臓病（CKD）ではRAS 阻害薬，スタチンや抗血小板薬が，ある程度の腎保護効果を発揮することが報告されており，個々の症例に応じた適切な使用が重要である．

・難治性ネフローゼ症候群の脂質異常に対するLDL 吸着療法では，とくにApoB を対象とする陰性荷電脂質の吸着で，LDL，VLDL，Lp（a）の低下により，脂質の組織障害の阻止のみならず早期の寛解導入も期待できる．・効果発現機序には，脂質組織障害を仲介するマクロファージの過剰活性化を是正して，炎症サイトカインを抑制することや，薬剤抵抗性を阻止して感受性を回復することなどが考えられる．・前向きの効果検討試験POLARIS では短期にネフローゼ症候群から離脱する割合は53％であり，発症2 ヵ月以内の介入者のほうが有効である傾向が強かった．・ 2 年後の予後で完全寛解，不完全寛解Ⅰ型に持ち込めた良好例は47.7％であり，これらのうち短期結果で有効であったものが74.9％と有意に多かった．・難治性ネフローゼ症候群をきたした症例では，できるだけ早期にLDL 吸着を試みてネフローゼ状態からの離脱を図ることで，約半数の例で予後良好となり，組織障害の進展を防ぐことが期待できる．

・ポドサイト，基底膜，内皮細胞は，個々および相互連携の結果，糸球体係蹄の構造・機能を緻密に調節している．・近年のポジショナル・クローニングを用いた先天性あるいは家族性ネフローゼ症候群の責任遺伝子の同定および遺伝子改変マウスでの検証の成果は，濾過障壁のメカニズムの解明に役立ってきた．・ネフローゼ症候群における糸球体性蛋白尿の発症において，ポドサイトのスリット膜や足突起に局在するキー分子群が重要な役割を担っている．

・ ネフローゼ症候群の病因・進展機序にはまだ不明な部分が多いが，近年になって液性因子の関与に関する重要な報告がなされている．・ 特発性膜性腎症の原因抗原としてM 型ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）が同定され，同症の病態解明の過程が大きく前進した．この抗原に対する自己抗体を評価した報告が相次いでいるが，この抗体価は診断や病勢評価，予後予測に有用である可能性がある．・ 可溶性ウロキナーゼ受容体（suPAR）が巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の発症に関わる液性因子として報告されているが，その作用や診断マーカーとしての有用性について評価は定まっていない．・微小変化型ネフローゼ症候群の病因・病態に，T 細胞由来のインターロイキン13が関与している可能性がある．

・ 既存のステロイド薬や免疫抑制薬で寛解を維持できない難治性ネフローゼ症候群に対し，保険適用外のrituximab やmycophenolate mofetil の有効性が報告されている．・ 上記薬剤に対して早期の保険適用が望まれるが，rituximab の副作用に関して，アレルギー症状や白血球減少のほか，びまん性肺線維症による死亡報告もあることから，十分慎重に検討を行う必要がある．・施設ごとにrituximab の投与回数や維持療法が異なるため，今後さらに議論を重ねていく必要がある．