医学のあゆみ

不整脈の原因はさまざまで，QT 延長症候群に代表される単一遺伝子疾患から，基礎心疾患に合併する不整脈や心房細動のような頻度の高い，いわゆる多因子疾患も含まれる．遺伝子異常を明らかにすることは単一遺伝子疾患の確定診断に有用であり，発症前からリスクを明らかにし，予後の予測や突然死の予防法の選択に役立てることができる．本稿では心筋イオンチャネル病を概説するとともに，近年の遺伝子解析技術の革新的進歩によって急速に進歩している多因子疾患としての不整脈感受性にも焦点を当てる．

心筋細胞の収縮は，細胞膜上の L 型 Ca2＋チャネルを通過する Ca2＋流入がきっかけとなり，細胞内の筋小胞体（SR）のリアノジン受容体を介する Ca2＋放出により細胞内 Ca2＋濃度が上昇し，この Ca2＋がサルコメアを構成する蛋白に働いて起こる．拡張期には，SR Ca－ATPase（SERCA2a）などの作用により Ca2＋が SR 内に取り込まれる．この一連の収縮・拡張サイクルを通した心筋細胞内の Ca2＋調節，すなわち Ca2＋ハンドリングは，心収縮・拡張機能にとってきわめて重要であるばかりでなく，セカンドメッセンジャーとしての Ca2＋依存性シグナルを介した細胞のホメオスタシスにも大きくかかわる．細胞内 Ca2＋ハンドリング異常は虚血や心肥大・心不全などにおける致死的不整脈の発症の主因であるとともに，心筋肥大や持続性心房細動におけるイオンチャネルリモデリングにかかわる NFAT などの転写因子活性の病的調節に関与する．本稿では，病態下での心筋細胞内 Ca2＋ハンドリング異常がどのような機序で不整脈の発症にかかわっているかについて，電気生理学的メカニズムから心筋細胞の遺伝子発現制御機構の変調に至るまで概説し，不整脈の中長期的治療戦略として Ca2＋ハンドリングの重要性に関しても考察を進めたい．

体細胞から樹立される人工多能性幹細胞（iPS 細胞）は，生体のほぼすべての組織へ分化する能力を有しながら，生命倫理や拒絶反応の問題がほとんんどないため，再生組織移植医療の有望な細胞ソースとしての期待が大きい．一方，iPS 細胞由来分化細胞は健常人のみならず患者本人からも樹立可能であることから，創薬，疾患メカニズム解明，テーラーメイド医薬などの in vitro での研究プラットホームとしても注目されている．とりわけ，iPS 細胞由来心筋細胞および胚様体の電気生理特性を利用した QT 延長などの心毒性スクリーニングなどはすでに研究がはじまっており，その成果がおおいに期待されている．

細動や頻拍の発生・維持には機能的な興奮旋回（リエントリー）が重要な役割を果たしている．心臓における旋回興奮波は渦巻き状（スパイラル）を示し，このような機能的リエントリーは通常，スパイラルリエントリーとよばれている．電位感受性色素を用いた活動電位光学マッピング法は心筋興奮伝播を高い空間分解能で解析することができ，スパイラルリエントリーの解析に多く用いられている．著者らはウサギ摘出心臓に誘発したスパイラルリエントリーの興奮伝播と活動電位波形変化との関係を解析し，そのダイナミクスが，旋回する興奮波からの電気緊張効果や，興奮前面の彎曲効果などにより複雑に規定されていることを示した．また，スパイラル興奮波の定在化の阻害（不定在化，unpinning）は，スパイラルリエントリーによる不整脈を早期に停止させる有用な方法であることが明らかになった．

不整脈研究の分野においてコンピュータシミュレーションが注目されるようになった．そのシステム生物学的な手法により，不整脈を多面的に解析し理解することができる．不整脈シミュレーションでは臨床でトピックスとなっている研究テーマを扱うとともに，その目的にあったモデルが作成され，自然科学的な仮説検証プロセスに則っていることが望ましい．本稿では不整脈シミュレーションの歴史から，電気ショックによる心筋反応ならびに心室細動誘発と電気的除細動，急性心筋虚血下の心室期外収縮，慢性心房細動における CFAEの成因など，最新の不整脈シミュレーション研究をレビューするとともに，この分野における国内外の研究事情と今後の展望について解説する．

心房細動のリズムコントロールに安全に使用できる抗不整脈薬の開発を目指して，心房筋細胞に特異的なK＋チャネルを標的とした抗不整脈薬の開発が試みられている．その心房選択性抗不整脈薬の対象となるのは，心房筋細胞活動電位の再分極に関与する非常に速い活性化過程を示す遅延整流 K＋電流（IKur）と，アセチルコリン感受性 K＋電流（IK.ACh）である．現在のところ，臨床で検討されている抗不整脈薬はこれらの心房特異的 K＋電流に加えて，これ以外の膜電流に対しても抑制作用を示すものが多い．今後，これらの心房特異的 K＋電流のみを抑制する薬物が開発され，純粋な心房選択的抗不整脈薬が臨床の場で心房細動患者に対して有効かつ安全に投与できるかどうかについての検証が必要であろう．

心房細動は日常臨床においてもっとも頻繁に遭遇する不整脈である．心房細動の再発予防は困難であるし，抗凝固療法も必要となる．理想的には心房細動の新規発症を抑制することが望ましく，リスクファクターの同定とそのコントロールは非常に重要である．現在までに報告されている高齢，男性，高血圧，肥満，糖尿病といった多くの心房細動のリスクファクターは動脈硬化性疾患のリスクファクターとしてよく知られており，炎症や酸化ストレスといった共通した病因の存在が推察される．そこで著者らは新潟県の検診データをもとに検討を行い，メタボリックシンドロームが心房細動の新規発症のリスクファクターであることを同定した．また，メタボリックシンドロームは高血圧や糖尿病を有さない症例においても心房細動の発症に関与した．心房細動発症の予防のためにはさまざまな生活習慣病のマネージメントが重要であることが示唆された．

一般人口における睡眠呼吸障害（SDB）のほとんどは，上気道の閉塞に伴って生じる閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）である．中等症以上の OSA に対する治療の第一選択は持続気道陽圧（CPAP）療法である．OSA はさまざまなメカニズムを介して心血管リスクとなりうることが示され，循環器領域において注目されている．OSA患者において無呼吸に伴って徐脈性不整脈を認めることがあるが，そのほとんどは CPAP 療法により改善することが知られており，夜間の徐脈性不整脈に対してはペースメーカー留置を考慮する前に，OSA の関与についても考慮する必要がある．近年，OSA と心房細動および心室性不整脈との関連を示す報告がいくつかなされている．また，これらの不整脈を有する OSA 患者に対する CPAP 療法は，これらの不整脈の抑制に寄与する可能性が示唆されている．

心房細動は心電図で診断されるため，長年その本態が電気生理学的な異常として把握されてきた．その象徴が抗不整脈薬分類の Vaughan－Williams 分類，あるいは Sicilian Gambit 理論である．しかし，ここ数年の clinicaltrial がこのような考え方の過誤をつぎつぎと明らかにしただけでなく，進歩したカテーテルアブレーションは心房細動の病態生理に新しいパラダイムが必要であることを示している．そのひとつとして注目される“炎症”はたしかに心房細動に共存していることは確実であるが，原因であるか，結果であるか，あるいは単なる bystander であるか，この点はまだまったく解決されていない．最近，RAS 阻害薬のアップストリーム治療効果が臨床的に否定されたが，スタチンや不飽和脂肪酸の効果についても否定的な報告の数が増している．このことは心房細動と炎症の関係が動脈硬化ほど単純でないことを示している．

進行した心房細動の不整脈基盤に対するリズム治療には限界があることから，近年，不整脈基盤形成自体を抑制する治療が注目されるようになった．この治療は病態のより上流にアプローチするという意味からアップストリーム治療と名づけられ，さまざまな治療介入が試みられるようになってきた．実験的に，レニン－アンジオテンシン系抑制や抗炎症作用をもつ薬物が心房細動誘発性を抑制したことや，心不全を中心とする大規模試験のサブ解析で心房細動の抑制作用が示唆されたことから，とくにアンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）がアップストリーム治療の主役として期待されるようになったが，最近実施された臨床試験ではかならずしも肯定的な結果が得られていない．アップストリーム治療の概念と定義を明らかにするとともに，有効と考えられる症例の選別や治療目標を設定することで，その有効性を改めて検証していかなければならない．

高齢化社会の到来によりわが国の心房細動患者は急増している．心房細動に合併する脳塞栓症は広範囲な梗塞になることが多く，患者の生命予後や生活の質を著しく障害する．塞栓症予防にはワルファリンによる抗凝固療法が有効であるが，出血性合併症があり，個々の症例における塞栓症リスク評価が重要である．さまざまな評価法のなかで簡便でリスク累積の定量性を考慮した CHADS2スコア〔うっ血性心不全（CHF），高血圧症（HT），年齢（age：75 歳以上），糖尿病（DM）をそれぞれ 1 点，脳卒中の既往（stroke）には 2 点を割り振り合計して算出する〕が使用されている．CHADS2スコア 2 点以上では抗凝固療法が推奨されているが，0 点や 1 点の例においても左房内血栓や脳梗塞の発症リスクがあることがわかり，心房細動の低リスク例を再評価する試みがなされている．

心房細動は非致死性の不整脈であるが，合併症としての血栓塞栓症，とりわけ脳塞栓が重要である．心原性脳塞栓症は脳梗塞のなかでも大梗塞が多く，重篤な転帰をとりやすい．これを予防することは心房細動治療においてきわめて重要である．抗血栓薬として抗血小板薬と抗凝固薬があるが，心房細動に伴う血栓予防に有効なのは抗凝固薬である．現在，経口の抗凝固薬はワルファリンに限定されるが，食事や他の薬剤の影響も多く，定期的な PT－INR 測定が必要である．ワルファリンに代わる新しい経口の抗凝固薬として抗トロンビン薬と抗Ⅹa 阻害薬が開発中であり，一部は治験も終了している．いずれの薬剤もビタミン K 非依存性であり，食事の影響を受けないことから，患者のメリットも大きく，より積極的な抗血栓療法が期待できる．

難攻不落と思われていた心房細動が治療可能となって 10 年が経過した．多くの議論を経て，現在の治療法の主流は肺静脈とその周囲組織を広く左房から隔離する方法に定着したといえる．慢性心房細動では心房全体への細動基質の拡大に合わせて，さらに治療範囲の拡大が必要となる．本稿では現在の治療の概略と成績，さらには今後の展開について概説する．

Brugada 症候群は遺伝性不整脈疾患で，アジア人に多いとされており，心筋の Na チャネルの SCN5A 遺伝子のほか，L 型 Ca チャネル遺伝子など，計 7 種の遺伝子変異が同定されている．これまで Brugada 症候群の実験モデルでは，心外膜－心内膜の再分極相で電位勾配が生じて ST 上昇が起こるとともに，貫壁性および心外膜層内で再分極時間のばらつきが生じて心室細動（VF）が発生すると報告され，その発生機転を再分極異常に求める考え方が主流であった．しかし，近年になって右室局所における伝導遅延がヒトで証明され，伝導遅延が VF 発生に必須であることが報告されるに至り，再分極異常よりもむしろ脱分極異常の重要性が認識されつつある．一方，日本人の Brugada 症候群例の予後には VF の既往，突然死の家族歴，SCN5A 遺伝子変異，下側壁誘導での早期再分極症候群の合併などが関連することが報告され，これらの指標に基づいて治療方針を決定するためのガイドラインが策定されている．

埋込型除細動器（ICD）の出現で，心室細動（VF）生還者の予後は飛躍的に改善した．しかし，ICD はあくまで VF 出現後の治療であり，予防にはなりえない．近年，Purkinje 線維を起源とする VF がカテーテルアブレーションで抑制可能なことがわかってきた．その機序は，異常伝導特性を有する Purkinje ネットワークにおけるリエントリーや末梢 Purkinje 線維からの異常自動能・撃発活動と考えられている．Purkinje 線維起源 VF にはいまだ不明な点も多いが，カテーテルアブレーションによる抑制の可能性は反復性 VF（ストーム）時の bailout治療としても大きな意味をもつ．Purkinje 線維が関連した心室性不整脈においては，その解剖学的特徴や電気生理学的特徴を正しく理解することが重要である．

QT 短縮症候群（SQTS）は 12 誘導心電図上の著しく短い QT 時間と，心室細動（VF）による突然死を特徴とする遺伝性不整脈であるが，非常に頻度が低いためごく最近までよくわからなかった病態である．多くは基礎心疾患がなく突然死の家族歴があり，心房細動（AF）や早期再分極を高率に合併する．また，本症はイオンチャネル病の一種で，一部に K チャネルなどの変異（表 1）により再分極過程が促進されていることが示された．また，心拍数に対する QT 時間の応答調整機能も低下していることがわかった．治療の第一選択は植込み型除細動器（ICD）である．また，VF の再発例においては補助療法としてキニジン内服が有効との報告がある．

心臓再同期療法（CRT）は，心臓の非同期的収縮と左心機能低下を有する患者の QoL と生命予後を改善させる重要な治療法であることが証明された．さらに，CRT に植込み型除細動器（ICD）の機能を搭載した CRT－Dは，心不全患者の二大死因である心不全死と不整脈死を抑制し，生命予後の改善に貢献すると期待されている．したがって，CRT－D は心不全患者の有するさまざまな問題を一気に解決させる可能性をもった治療法であり，極論をいえば CRT の適応となる患者に対しては全例に CRT－D を植え込んでもよいのかもしれない．しかし，われわれ医療従事者には限りある医療財源を有効に活用する義務も同時に課せられており，CRT－P（ペーシングのみの機能をもつCRT）に比べて CRT－D の付加的効果がどの程度見込まれるのか，的確な不整脈死のリスク判断がどこまで可能なのかなどの問題について知る必要がある．

心疾患を有する患者において心室細動あるいは心停止などの重篤な心事故の発現を予測する場合，以前は侵襲的な心臓電気生理学的検査が中心的な役割を担っていた．しかし近年，非侵襲的に評価できる検査指標が心臓電気生理学的検査と同等，あるいはそれ以上に有用であることが示されるようになり，植込み型除細動器の適応決定においても重要視されるようになってきた．心エコーで計測される左室駆出率は心機能を反映する指標であるが，いまや心事故予知におけるゴールドスタンダードになっている．再分極異常を反映する T－wavealternans や，自律神経活動異常を反映する heart rate turbulence などの心電学的指標も，心事故に対して高い予知精度を有することが臨床試験で示されている．これら以外にも，日常臨床で施行されている検査法を用いて評価できる指標は数多くある．本稿では，現在使用可能な非侵襲的な検査指標に焦点をあてて解説する．

植込み型除細動器（ICD）などの心臓植込み機器は，電極リードを含めた植込み機器の状況や，不整脈の出現ほか患者の状態を随時記録している．これらの情報を電話回線を通じて患者宅から専用のサーバーに送ることで，医療関係者はインターネットを介して送られた情報を確認することができるようになった．この新しい医療システムが“遠隔モニタリング”である．電池，充電時間，リード抵抗値，心内電位波高，閾値，ペーシング率に加え，不整脈やそれに対する ICD 作動状況，心不全の状態についても確認することができる．さらに，無線対応型の植込み機器からは測定項目の異常や ICD 作動の情報が自動的に送信され，医療関係者に緊急通知されるよう設定することも可能である．遠隔モニタリングの導入により，不整脈やそれに対する ICD 作動状況，植込み機器の問題を早期発見．確認することが可能となった．

現場の市民が協力すれば，心臓突然死の主因となる心室細動に対し 1 分でも早い電気ショックが可能となり救命率が改善する．その期待を担って 2004 年，自動体外式除細動器（AED）が一般解禁された．急速な勢いで設置が進んだおかげで，心停止を目撃した現場の市民が AED を使えば，それを使わなかったときと比べて救命率がおよそ 4 倍に高まり，4 割の人が助かることが判明した．これは救急隊が除細動を行った場合と比べても 2 倍近い救命率であるが，市民による AED の使用は必要例中 1.5％にすぎない．いまだ必要な場所に十分な数の AED が設置されているとはいえず，また緊急時に AED を使える技能と，自主的に使おうとする勇気を合わせもつ市民は少ない．とはいえ無資格者が善意・無償で自主的に行う手当がもっとも高い救命率を達成するという衝撃のパラダイムシフトが今われわれの目の前で起こっていることは，紛れもない事実である．そのさらなる普及には国家的戦略が求められている．