Pier Online: 医学のあゆみ

2011年 236巻7号

医学のあゆみ

ISSN: 0039-2359

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肝発癌の分子機構

(杜　ブン林; 坂元亨宇)

p. 691–695(5)

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肝細胞癌は世界で罹患率の高い癌である．肝細胞癌は，肝炎ウイルス感染またはアルコール，非アルコール性脂肪肝炎（NASH）などに伴う慢性肝炎を背景に発症する．肝の発癌機構として，ウイルス蛋白や化学物質そのものに加えて，炎症と繰り返す肝細胞壊死，再生過程における遺伝子異常が蓄積され，段階的に進行性肝癌へ進展していくと考えられている．発癌過程における蛋白分子，遺伝子異常についてさまざまな研究が行われているが，まだ不明なところが多い．肝発癌分子機構の解明は分子標的薬開発など，あらたな治療法開発に貢献できると期待される．
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肝癌のシグナル伝達と分子標的治療

(田中真二; 有井滋樹)

p. 696–700(5)

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細胞は外部のさまざまな情報を受けて生存，増殖，運動などが制御されている．その情報は，細胞内で蛋白のリン酸化や会合などの信号（シグナル）に置換され，規則正しくドミノ式に伝達し作用するシステムをもっている．1980 年代からの癌分子生物学の研究によって，癌遺伝子や癌抑制遺伝子の多くがこのシグナル伝達システムを構成する要の部分であることが解明され，“癌”はシグナル異常を巧みに使い，生体内で生存・増殖し，浸潤・転移を起こす疾患としてとらえられるようになった．さらに 1990 年代後半になると，これらのシグナル異常が直接，治療標的となる可能性が明らかとなり，今世紀の分子標的治療へと発展している．肝癌でも外部情報の受容と伝達作用，すなわち細胞増殖因子，レセプター，細胞内シグナル伝達分子，作用分子などが分子標的治療の候補となり，すでに臨床での応用もはじまっている．本稿ではおもに臨床試験，臨床応用が進められている肝癌分子標的を中心に，シグナル伝達システムについて概説する．
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分子標的薬におけるバイオマーカー

(坂井和子; 西尾和人)

p. 701–705(5)

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癌の生物学的特性が明らかになるにつれ，癌細胞に特有の分子を標的にした抗癌剤（分子標的薬）の開発が進められ，現在では数多くの分子標的薬が開発されている．バイオマーカーは分子標的薬の有効性や副作用の有無を見積もるための指標であり，今日の分子標的薬の開発においては，臨床試験段階からバイオマーカーとの組合せによる開発が進められているものも数多くある．また，分子標的薬が広まるにつれて，これまでの癌種ごとでの治療体系から，癌細胞における分子発現に基づいた癌種横断的な薬物療法の可能性もみえつつある．薬物療法におけるバイオマーカーの重要性は広く認知されているが，実際の臨床現場に使用可能な validate されたバイオマーカーはいまだ少ない．本稿では，分子標的薬におけるバイオマーカーの意義について概説する．
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肝細胞癌におけるソラフェニブの作用機序と臨床的位置づけ

(大岡美彦; 金井文彦)

p. 706–710(5)

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ソラフェニブは経口マルチキナーゼ阻害剤であり，c－Raf，b－Raf のセリン・スレオニンキナーゼ活性と c－Kit，Flt－3，Ret，VEGFR－1，VEGFR－2，VEGFR－3，PDGFR－βのチロシンキナーゼ活性を阻害する．肝細胞癌においては腫瘍細胞の Raf／MEK／ERK 経路の Raf キナーゼを標的とした腫瘍細胞増殖抑制と，VEGFR－2／3 および PDGFR－βのチロシンキナーゼを標的とした血管新生阻害の 2 つの作用機序により，抗腫瘍効果を発揮すると考えられている．臨床においては，切除不能進行肝細胞癌において 2 つの大規模二重盲検ランダム化比較試験（SHAP trial，Asia－Pacific trial）によりソラフェニブの生存期間延長効果が示され，進行肝細胞癌における標準治療薬として確立されている．現在は，他の抗癌剤や分子標的薬，動注化学療法との併用療法や，より早期のステージの肝細胞癌における術後補助療法としての有用性の検証が進行中である．これらの結果によっては，肝細胞癌におけるソラフェニブの重要性はより高くなっていく可能性がある．
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ソラフェニブの副作用対策（手足症候群・下痢・高血圧など）―チーム医療の有用性

(池田公史)

p. 711–715(5)

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ソラフェニブには手足症候群，高血圧，下痢，肝機能障害，膵酵素の上昇などの特有の副作用がある．手足症候群は生命を脅かす副作用ではないが，患者の QOL（生活の質）を損ね，治療中止の一因となることがある．皮膚の保湿・角質処理などの予防策をとり，必要に応じて減量・休止などで対応し，治療を中止することなく，管理することが重要である．高血圧は高血圧の合併や既往のある患者に高率に発現しやすい．これらの患者ではとくに注意が必要で，適切に降圧薬を併用することで，治療を休止することなくコントロールすることも可能である．下痢もしばしば認める副作用であるが，脱水にならないように早めに止痢薬を併用することが重要である．このように最大限の治療効果を引き出すために，副作用を最小限に抑え，治療をできるだけ長期に継続することが重要である．この副作用マネージメントをコメディカルを含めたチーム医療として取り組むことによって，より良好なマネージメントが可能となり，有用である．
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ソラフェニブの重篤な副作用と適正使用―消化管出血，肝機能障害，間質性肺疾患

(山下竜也; 金子周一)

p. 716–721(6)

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ソラフェニブが肝細胞癌に対して適応承認となって 1 年半が経過した．ソラフェニブは肝細胞癌に対してはじめて生命予後改善効果が示された治療薬であり，経口薬であることより，当初，肝機能低下例を含む多くの症例に投与された．しかし，投与後早期に肝不全・肝性脳症を発症する例がみられ，なかには死亡例も認めたため，2009 年 11 月に重篤な副作用として肝不全，肝性脳症の安全性情報と適正使用が注意喚起された．その後，適正使用ガイドなどとともに医師にも重篤な副作用に関する関心が高まり，副作用による死亡例は減少した．本稿では，重篤な副作用のなかより消化管出血，肝機能障害，間質性肺疾患を取り上げ，その対策と適正使用について解説する．副作用についてはわが国では特定使用成績調査が行われている．さらに，世界中の実臨床での肝細胞癌に対するソラフェニブの副作用と安全性を前向きに調査する GIDEON 試験が行われており，さらに詳細な情報が提供されようとしている．
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ソラフェニブと従来の治療法との併用試験の意義

(工藤正俊)

p. 722–725(4)

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肝細胞癌（HCC）に対する分子標的薬の現在の臨床試験の流れとして，1st line や 2nd line 試験（図 1）に加え，既存の治療との併用の臨床試験が行われている．具体的には切除やラジオ波後のアジュバント治療としてソラフェニブと併用すること（STORM 試験），あるいは Brivanib と TACE との併用試験（BRISK－TA 試験），ソラフェニブと TACE の併用試験（SPACE 試験，ECOG1208 試験，TACTICS 試験）および動注との併用試験（SILIUS 試験），などである．これらの臨床試験の rationale は，病勢の増悪までの時間（TTP）を遅らせることにより TACE と TACE の間隔を延長させることを通じて肝予備能を温存し，かつ最終的に生存率を延長させることにある．これらのアジュバント試験，併用試験についてはまだその安全性や有効性が実証されていないが，もしこれらが証明されれば，HCC 患者の予後を現在の 3 カ月単位の予後延長効果から数年単位での予後延長が可能となると思われる．したがって，現在進行中の試験のなかでも従来の治療法との併用試験はもっとも重要な臨床試験であると考える．
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現在開発中の肝癌に対する分子標的薬

(古瀬純司)

p. 726–729(4)

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肝細胞癌ではマルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブがはじめて生存期間の延長効果を示したことから，現在，後に続いて多くの薬剤が活発に開発されている．新規薬剤のターゲットとしては，一次治療，ソラフェニブ耐性後の二次治療，肝動脈化学塞栓療法（TACE）との併用，肝切除やラジオ波治療など根治治療後の補助療法に分けられる．一次治療ではマルチキナーゼ阻害剤のスニチニブ，ブリバニブ，リニファニブが，ソラフェニブと単剤どうしのランダム化比較試験として試みられている．二次治療としてはブリバニブ，エベロチニブ，ラムシルマブ，アキシチニブなど多彩な薬剤が開発され，プラセボコントロールによるランダム化比較試験が行われている．ソラフェニブは TACE との併用や根治治療後の補助療法でも臨床試験が行われており，さらに TACE との併用による開発はブリバニブや TSU－68 でも行われている．
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血管新生阻害剤

(近藤俊輔)

p. 730–735(6)

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肝細胞がんに対して sorafenib が標準治療として確立して以降，全身化学療法の世界的な開発が活発となっている．開発の中心は血管新生を標的とする分子標的治療薬である．血管新生に関与する受容体型増殖因子として，VEGFR をはじめとして PDGFR，EGFR，IGFR，FGFR や c－MET が注目されており，細胞内の MAPK経路，PI3K／mTOR 経路なども注目されている．これらの分子に対する阻害剤の開発が進行中である．
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ソラフェニブと異なる作用機序をもつ分子標的薬（ブリバニブ，mTOR阻害剤，CS－1008）の基礎と臨床試験成績

(工藤正俊)

p. 736–740(5)

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肝細胞癌（HCC）には，もともとソラフェニブに抵抗性のもの（primary resistance）と，使用している間に徐々に抵抗性が出現してくる（secondary resistance）ものの 2 種類がある．その他，ソラフェニブにはさまざまな副作用も存在する．したがって，全身抗癌剤治療として唯一世界的に認められたソラフェニブ以外に secondline，third line の薬剤は必須である．ソラフェニブは原則として，血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）や血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）を介した血管新生と増殖系のシグナル伝達系の Raf を標的とする薬剤である．これとは異なる作用機序の薬剤の開発も現在，phaseⅢの second line 試験として進行中である．ブリバニブは VGFR 以外に FGF レセプターのシグナル伝達を阻害するという点で，ソラフェニブと異なる機序を有している．mTOR 阻害剤は mTOR Rictor 1 を阻害して直接的な抗腫瘍効果とともに腫瘍間質領域の阻害を介して血管新生を抑制することが知られており，HCC においても有望な薬剤と考えられている．また，CS－1008は death receptor 5（DR5），あるいは TNF related apoptosis inducing ligand－receptor 2（TRIL－R2）とよばれるアポトーシスを誘導する agonistic ligand であり，DR5 に選択的に結合することによりアポトーシスを誘導する．このアポトーシスとソラフェニブを併用することで，ソラフェニブのもつ血管新生抑制・増殖阻害ならびにアポトーシス誘導作用と，CS－1008 のもつアポトーシス誘導作用の効果が相加的に作用することにより，より強力な腫瘍抑制効果が得られるものと期待されている．
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連載

動物の感染症から学ぶ　16

口蹄疫―最大の家畜伝染病とその防疫

(津田知幸)

p. 746–752(7)

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2010 年 4 月に宮崎県で発生した口蹄疫は，7 月に終息するまでに合計 292 農場で約 21 万頭の患畜・疑似患畜が確認され，ワクチン接種動物も含めて処分された動物が約 29 万頭にのぼる未曽有の被害をもたらした．口蹄疫は原因となる口蹄疫ウイルスの増殖力と伝染力がきわめて強く変異も激しいという特徴に加えて，多くの偶蹄類動物に感染するなどの理由から，一般の感染症病原体のようなコントロールがきわめて困難な病気である．口蹄疫の防疫は摘発によってウイルスの排除をはかることがもっとも効果的で，ヨーロッパや南米では摘発による清浄化が進行しつつあるものの，アジアではいぜんとして口蹄疫の発生が後を絶たない．伝染病である口蹄疫の防疫方針は口蹄疫およびウイルスの特性を十分考慮したうえで，産業や社会および経済的な利益を考慮して決められており，国際ルールによってその具体的措置も規定されている．
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フォーラム

逆システム学の窓　37

中年女性に急増する非定型抗酸菌症―ていねいな治療に必要な“かけひき”

(児玉龍彦)

p. 753–756(4)

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中高年の女性に咳やたんが長く続き，CT 検査で，非定型抗酸菌症を疑われる陰影をもつ例が急増している．ひどくなると喀血までひき起こし，市中病院，クリニックでも無視できない病気になってきている．主な原因菌は，Mycobacterium avium complex（MAC）で鳥に感染しやすく，もともと土や水たまりに広く存在し，健康者にはほとんど被害を与えないと考えられてきた．なぜ，中年以降の女性に病巣をしばしば作るようになってきたか不明であるが，レジオネラ菌などとならんで適温の水中で増える性質からすると，24時間風呂や追い炊き風呂などの長時間放置の風呂の使用がかかわっていることが懸念されている．　診断されるとクラリスロマイシン，エタンブトール，リファンピシンの 3 種併用の化学療法が 1 年以上続けられる．これらは殺菌的でなく静菌的な作用であるのに加えて，蛋白質や RNA の合成を抑える作用のため，併用ではぶどう膜炎などの副作用が多くなり，高齢者には長く処方を続けることが難しいことも多い．しかし，単剤でたくさん処方するとクラリスなどは耐性菌がうまれやすくかえって困ることになる．アメリカでは AIDS に合併することが多く，リファンピシンより CYP3A4 の誘導が少ないリファブチンが薦められているが，やはり副作用が多い．　素人判断でガイドラインを鵜呑みにするよりも，病態と個々の患者の状態をよく理解し，専門医と相談しながら，早期から長期的な方針をもって治療することが大切な，21 世紀の難しい感染症であることを認識する必要がある．
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TOPICS

免疫学

樹状細胞移動を制御する免疫セマフォリン

(高松漂太; 熊ノ郷　淳)

p. 741–742(2)

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循環器内科学

血圧変動性の新展開

(江口和男)

p. 742–744(3)

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消化器外科学

“ダヴィンチ”―ロボット手術の最前線

(石田善敬; 宇山一朗)

p. 744–745(2)

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2011年 236巻7号

(工藤正俊)

p. 689–689(1)

(杜 ブン林; 坂元亨宇)

p. 691–695(5)

(田中真二; 有井滋樹)

p. 696–700(5)

(坂井和子; 西尾和人)

p. 701–705(5)

(大岡美彦; 金井文彦)

p. 706–710(5)

(池田公史)

p. 711–715(5)

(山下竜也; 金子周一)

p. 716–721(6)

(工藤正俊)

p. 722–725(4)

(古瀬純司)

p. 726–729(4)

(近藤俊輔)

p. 730–735(6)

(工藤正俊)

p. 736–740(5)

(津田知幸)

p. 746–752(7)

(児玉龍彦)

p. 753–756(4)

(高松漂太; 熊ノ郷 淳)

p. 741–742(2)

(江口和男)

p. 742–744(3)

(石田善敬; 宇山一朗)

p. 744–745(2)

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