医学のあゆみ

近年，心肥大・心不全患者の基礎疾患としてこれまで比較的まれな疾患であると考えられてきた心アミロイドーシスの占める割合が予想以上に多いことが明らかになってきた．アミロイドーシスの原因タンパクはこれまで30 種類以上報告されているが，“心アミロイドーシス”に絞って考えると，臨床現場で遭遇するアミロイドーシスはAL アミロイドーシスと，トランスサイレチン型アミロイドーシスがほとんどである．心アミロイドーシスの原因治療法の進歩はめざましいものがあり，適切な早期診断により患者の予後を改善することが可能な時代となってきた．まずは疾患を疑わなければ早期発見は成し得ないため，診療科にかかわらず疾患への認識を持ち，疑わしい症例は積極的に専門医へ紹介することが重要である．本稿では，現場で筆者らが遭遇する心アミロイドーシスを概説し，スペシャリストの先生方の各論への橋渡しとしたい．

これまで希少疾患とされてきた心アミロイドーシス，とくにトランスサイレチン心アミロイドーシスの診断および治療が大きく変化してきている．心アミロイドーシスは今や“treatable disease”と捉えることができ，そのためにも正確に，そして迅速に診断することが求められる．診断に際しては，患者の病歴や症状・検査所見から常に心アミロイドーシスを疑うことが重要である．とくに全身性疾患であることを念頭におき，心臓外症状も評価することで早期診断につながる．また心臓所見については，疑うべき症状や検査所見（診断感度・特異度も含めて）を理解しておく必要がある．このような背景のなか，「2020年版心アミロイドーシス診療ガイドライン」が公開された．本稿では，この最新のガイドラインで記載されている心アミロイドーシスの診断基準を紹介するとともに，診断時のピットフォールについて解説する．

近年，心アミロイドーシスはAL アミロイドーシスに対する化学療法の進歩やATTR 心アミロイドーシスに対するトランスサイレチン（TTR）安定化薬による予後改善のデータが明らかになり，注目されている．しかし，いまだにその予後は不良であり，病態進行例においては上記の薬剤によっても予後を改善させることはできない．それはAL アミロイドーシスにおいて心不全の進行は化学療法を困難にし，ATTR 心アミロイドーシスにおいては，TTR 安定化薬は病態の進行を遅らせる薬剤であるため，病態の進行した重症心不全例においては予後改善のデータを示せていない．そのため，心アミロイドーシスの予後改善のためには“早期診断を行い，早期治療介入を行うこと”が重要であることは明らかである．今回，筆者らの自験例を踏まえて，とくにATTR 心アミロイドーシスの早期診断のために知っておくべきポイントを概説したい．

心アミロイドーシスの診断においては，まず“疑いの目を持つ”ことが最も重要である．心肥大，拡張不全，刺激伝導系障害，心房細動，大動脈弁狭窄症，手根管症候群，末梢神経症状など多彩な症候から心アミロイドーシスを疑うことが大切である．心アミロイドーシスが疑われる症例では積極的に画像診断を実施することが望まれる．画像診断では心エコーによる拾い上げと，それに続く心臓MR（I 遅延造影とT1マップ）が有効である．その他，ATTR 心アミロイドーシスの診断においてはピロリン酸シンチグラフィも不可欠である．近年では，心臓CT を用いた心筋障害の評価も可能となっている．画像診断は，心アミロイドーシスの診断において組織生検実施のゲートキーパーとしての役割を果たす．

アミロイドーシスの確定診断のためには，臓器障害による臨床症状，検査・画像所見に加え，組織におけるアミロイド沈着を証明する必要がある．コンゴレッド染色によるアミロイドタンパクの証明に加え，免疫組織化学染色によるアミロイドのタイピングは，その後の治療法にも影響を与える．さらに肥大型心筋症（HCM）類似の形態を呈し，高齢者で増加する高血圧性心疾患や弁膜症に伴う心肥大など，近年，心機能の保たれた心不全（HFpEF）の原因としても注目を浴びている野生型ATTR アミロイドーシスの鑑別においても，病理組織診は非常に有用であり，心アミロイドーシス診療において，病理診断はキーとなる検査法である．

トランスサイレチン型アミロイドーシスには，遺伝子変異を伴う変異型と，遺伝子変異を伴わない野生型の2 種類がある．近年，新しい疾患特異的な治療が続々と開発・承認をされている．とくに，2019 年3 月にトランスサイレチン型心アミロイドーシスに対するタファミジスが承認となり，野生型トランスサイレチン型アミロイドーシスに対してはじめて使用可能となった疾患特異的な治療であることから，非常に注目が集まっている．本稿では，2020 年7 月現在，わが国においてトランスサイレチン型アミロイドーシスに対して使用が可能な，トランスサイレチン（TTR）四量体安定化薬であるタファミジスと，低分子干渉RNA（siRNA）製剤であるパチシランを中心に，近年注目されているトランスサイレチン型アミロイドーシスに対する治療を紹介したい．

ALアミロイドーシスは，骨髄中の単クローン性（腫瘍性）形質細胞が産生する免疫グロブリン軽鎖に由来するアミロイド線維がさまざまな臓器に沈着することにより臓器障害をきたす疾患である．現時点での全身性AL アミロイドーシス治療の中心は，単クローン性形質細胞を標的とした化学療法である．しかし，心臓の病変を有するAL アミロイドーシス症例は治療の選択肢が限定されるだけでなく，予後不良であることが知られている．近年，形質細胞の悪性腫瘍である多発性骨髄腫でのさまざまな新規治療薬の登場に伴い，AL アミロイドーシスにおいてもそれら新規薬剤を用いた治療レジメンの臨床試験が進行中である．さらに，各臓器に沈着したアミロイド線維そのものを標的とした治療法の開発も進行しており，AL アミロイドーシス治療は劇的な変化の途上にある．

アミロイドーシスはまれな病態と考えられてきたが，加齢性疾患，血管病，難病など，さまざまな病態と関連し高頻度に生じることが明らかになってきた．また，いくつかのアミロイドーシスでは，効果的な治療法が開発されてきた．アミロイドーシスに対する治療戦略は2 つに大別することができる．ひとつは，原因タンパク質を減少あるいは安定化させることで，タンパク質がアミロイドを形成すること防ぐものである．もうひとつは，タンパク質がアミロイド線維化あるいはアミロイド化する途中のミスフォールドした状態を標的としたものであり，組織に沈着したアミロイドを除去することを目的としている．原因タンパク質を減少させる治療戦略として，遺伝性トランスサイレチン（ATTRv）アミロイドーシスに対する肝移植療法やトランスサイレチン（TTR）四量体安定化薬，核酸医薬などが開発されている．ミスフォールドしたアミロイド化タンパク質を標的とした治療戦略には抗体治療，アミロイド・ブレイカーなどがある．

自己と非自己を認識する免疫の本質の理解と，臨床的に顕在化したがんの多くは免疫からの逃避／抑制機構を獲得しているというがん免疫編集理論の確立に並行して，がんの免疫からの逃避／抑制を阻害するというコンセプトの免疫チェックポイント阻害薬が近年ついに実用化された．免疫チェックポイント阻害薬に続く有効ながん免疫療法として遺伝子改変T 細胞療法が注目されている．キメラ抗原受容体遺伝子（CAR）を導入したT細胞（CAR－T）療法が急性リンパ性白血病（ALL）およびびまん性大細胞性B 細胞リンパ腫（DLBCL）の治療法として2019 年にわが国で承認された．T 細胞レセプター（TCR）遺伝子改変T 細胞（TCR－T）療法もいくつかの固形がんを対象とした臨床試験で有効性を示しつつある．今後の課題として，抗原の選択，T 細胞疲弊の回避，副作用の制御，非自己細胞の利用などがあげられ，これらを克服してより有効な遺伝子改変T 細胞療法を開発すべく研究が展開されている．

高靱性ハイドロゲルは，高強度・高靱性を示し軟骨などの結合軟組織の代替材料として期待されている．しかし，その水を多く含む特性から骨組織との強固な固定が困難であり，期待される応用が制限されていた．そこで，筆者らは骨が代謝をともなう動的な組織であることに着目した．ゲル自体をその代謝機構に取り込ませることでゲルを強固に接着させる手法を開発した．ゲル表面に骨の無機主成分であるハイドロキシアパタイト（HAp）を複合化することにより，骨組織との接着面において骨組織とゲルの融合領域を形成し，強固な接着が可能となった．また，このゲル－HAp 複合体をコラーゲン－HAp 複合体である骨組織のモデル材料として，骨組織の構造や形成過程の機構を解明することにも役に立つ．ハイドロゲルとHApの複合化は優れた生体代替材料としての応用を実現するだけでなく，骨組織の基礎的な機能の理解を助けるものである．

Once kidney damage reaches a certain threshold, the progression of renal disease is consistent, irreversible, and largely independent of the initial insult. The final common pathway in this process is important, and we have proposed and studied chronic hypoxia in the tubulointerstitium a final common pathway that leads to the development of end－stage kidney disease. 　We developed various methods to estimate oxygenation of the kidney, including oxygen－sensing transgenic rats and a new phosphofluorescence probe. Animals with kidney disease developed hypoxia of the kidney even from an early stage of the disease, and causes of hypoxia of the kidney are multifactorial. Studies utilizing blood oxygen level－dependent MRI confirmed that kidneys of human patients suffer from hypoxia.　Hypoxia induces kidney damage via multiple pathways, including apoptosis, fibrosis, and epigenetic changes. As epigenetic changes induced by hypoxia persist for a long time, we proposed this as“hypoxic memory”. Cells are endowed with a defensive mechanism against hypoxia, and hypoxia－inducible factor （HIF）is a master regulator of this defense. As erythropoietin is a representative target of HIF, HIF activator has been developed as a new therapeutic modality against anemia in CKD and is now available at the bedside. Given that kidney hypoxia has pivotal roles on the development and progression of kidney disease, hypoxia can be a valid therapeutic target, and our experiments studies showed that pharmaceutical intervention to active HIF improves a variety of animal models of kidney disease. Our studies suggest that HIF activation is an ideal target of future therapeutic approaches.

Chronic kidney disease（CKD）is a global health burden and an independent risk factor for cardiovascular disease, affecting 10％ of global population. While currently available treatment benefit CKD patients, there are no treatment that specifically targets the pathogenesis of CKD, and improved understanding of the pathogenesis of CKD is prerequisite to develop future CKD treatment. Irrespective of its etiology, the progression of CKD is characterized by common pathological processes, such as“ glomerulosclerosis”,“ tubular injury”, and “fibrosis”. Utilizing lineage tracing analysis and TRECK method, we have identified the cell populations responsible for renal fibrosis, renal anemia, tubular injury and regeneration, and demonstrated the close interaction between these cell populations regulating their phenotypes and behaviors. We further identified key molecules such as USAG－1 and retinoic acid, mediating the crosstalk between these cell populations. Additionally, we recognized tertiary lymphoid tissue （TLT）as a new microenvironment that causes sustained inflammation and delayed regeneration in aged kidneys, and demonstrated the diverse roles of resident fibroblasts contributing to TLT formation. Taken together, orchestrated function of various cell populations, in combination with complex network of intercellular crosstalk, is essential in maintaining kidney function and structure. The damage of a specific cell population spreads to other cell populations, causing a wide range of kidney damage and functional deterioration. Even more striking is the discovery that many important pathological processes during CKD are reversible. Drug discovery targeting the communications between cell populations in the kidney and their regulating molecules is expected as an effective treatment for CKD.