最新医学

イオンチャネルは心筋の電気活動に必須の要因であり，その詳細な機能や分子構造が明らかにされた．各チャネルの機能変調やチャネル相互間の微妙な機能バランスの破綻により不整脈が発生する機序も解明されつつある．さらに，チャネルの遺伝子変異はさまざまな不整脈疾患の病因となり，また，後天的病態における不整脈の易発現性，難治性などもチャネルの機能・発現変化を来すリモデリングからもたらされる機序が解明されてきている．

最近のゲノム医学的研究は，不整脈の原因としてのチャネル遺伝子異常を解明し，電気生理学的検討によるチャネル機能異常，そして臨床病態の解明へと至っている．しかしながら同一遺伝子の異常であっても，チャネル機能変化の性質や程度が異なり，ひいては臨床病態も大きく異なる．また，薬剤誘導性QT 延長症候群のように，遺伝子異常に環境要因（薬剤）が加わって初めて発症に至る場合もある．一方，心奇形などに合併する症候性不整脈でも原因遺伝子が解明されつつある．

不整脈疾患のうち，これまでに遺伝子変異の報告があった疾患は，QT 延長症候群，Brugada 症候群，カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍，進行性心臓伝導障害，乳幼児突然死症候群，家族性心房細動，QT 短縮症候群などである．本稿では，これら遺伝性不整脈の小児における診断学的アプローチと対策について主に触れる．

膜タンパク質移送障害を原因とする心臓チャネル病の割合は予想以上に高く，特にHERG チャネルが70% 以上を占める．チャネルタンパク質は分泌タンパク質と同じ経路で生合成と膜移送が行われ，変異部位により移送障害が起こるステップが異なり，これがドミナントネガティブ型抑制の有無，薬物による移送障害の改善などの病態と密接な関係にある．膜移送障害の機序の理解が，移送障害をターゲットとする治療法の開発につながることが期待される．

メンデルの法則に従い家族性に発症する遺伝性不整脈は，古くよりRomano‐Ward 症候群あるいはJervell & Lange‐Nielsen 症候群として知られていたが，1990 年代になって，心筋の再分極を担う多種多様なイオンチャネルあるいはその調節タンパク質をコードしている遺伝子の異常（変異）により発症することが解明された．これらの疾患はいわゆるイオンチャネル病として認識されるようになったが，この分野の研究が進展するとともに，同じ遺伝子例えばNa チャネルα サブユニットをコードするSCN5A の変異が，QT 延長症候群（LQT3）とBrugada 症候群など，全く異なる病像を起こすことも分かってきた．さらに最近になって，QT 延長症候群を引き起こす同じ遺伝子（KCNH2，KCNQ1，KCNJ2）の異常がQT 短縮も起こすこと，さらに，QT 短縮症候群はまれではあるが重篤な心室性不整脈を惹起して死に至らしめる恐ろしい病態であることが分かってきた．

Brugada 症候群の原因は心筋Na チャネルα サブユニット遺伝子（SCN5A）の変異であり，その病態はチャネルの機能異常によるNa 電流の減少である．SCN5A の変異によって生じる疾患としてQT 延長症候群（タイプ３），家族性心臓ブロック，乳幼児突然死症候群が知られているが，類似の機能異常を示す変異が必ずしも同じ臨床像を示さないことから，SCN5A 以外の因子が存在する可能性も考えられる．

器質的心疾患を認めず運動や情動により特徴的な２方向性心室頻拍や多形性心室頻拍が誘発される疾患群がある．本症は心臓リアノジン受容体遺伝子異常が背景にあることが判明した．若年性突然死の原因となり，変異を有する例は発症が早いとされ，遺伝子診断は重要である．治療にはβ 遮断薬などが用いられるが，治療抵抗例も存在し，ICD も適応となる．本症の分子生物学的背景を理解することは重要で，これまでに判明している病態をまとめた．

不整脈源性右室心筋症（ARVC）は，右室優位の心筋線維化や脂肪浸潤を伴い，右室拡大や機能低下とともに右室起源の重症不整脈や突然死を来す心筋症の一種である．ARVC の約30〜50% に家族内発症が認められるが，遺伝的に極めてheterogeneousであり，現在までに９つの染色体座に連鎖する常染色体優性遺伝形式のARVC1〜9 と，常染色体劣性遺伝形式のNaxos 病が報告されている．

アミノ酸の変化を伴う１塩基多型（SNP）で，マイナーアリル頻度が１% 以上の遺伝子多型は人種特異的であることが多く，また種々の程度の機能変化を伴うことが明らかとなってきた．先天性QT 延長症候群やBrugada 症候群などのイオンチャネル病の原因遺伝子上に認められる遺伝子多型は，疾患の原因となる遺伝子変異の修飾因子として作用するだけでなく，単独でも遺伝性不整脈疾患やあるいは虚血性心疾患，心筋症などに伴う不整脈のリスクとなる可能性がある．

不整脈の成因には，基質が形成されるまでのプロセスと，基質が形成された後のプロセスがある．これまでに，多くのイオンチャネル，トランスポーター，ギャップジャンクションなどの遺伝子発現の変化が病態心における電気的リモデリング，すなわち基質ができるまでのプロセスに関与していることが分かった．最近，ヒトやマウスのゲノム解析が完了し，詳細なゲノム情報のデータベースが構築された．不整脈の研究領域においても，これらゲノム情報をもとに，より網羅的な不整脈基質形成に関連する遺伝子の探索などが可能となってきた．

心不全では心筋の活動電位持続時間が，K＋ チャネルの減少，Na＋−Ca2＋ 交換機構の発現亢進，Na＋− K＋ ポンプの活性の低下などによって延長する．加えて，リアノジン受容体の不安定化から筋小胞体よりCa2＋ がリークする．最終的には，細胞内Ca2＋ 濃度が上昇し，脱分極異常を促進させ不整脈の原因となる．今回は心不全時の不整脈の分子基盤として，特にCa2＋ チャネルとCa2＋ ハンドリングを概説した．

心房細動は再発しやすく，5.5% /年の頻度で慢性化する．その要因の１つに心房筋リモデリングという概念があり，電気的にはICa，Ito，INa，コネキシンの関与が，構造的には線維化が，収縮性には心房気絶が主に関与すると考えられている．薬剤によるリバースリモデリングという可能性も登場し注目が集まっているが，一部に遺伝的素因の関与も示唆されている．

薬物誘発性QT 延長症候群は，ごく一般的な循環器疾患以外の治療薬でときに心電図QT 時間が過度に延長し，torsades de pointes（TdP）型の心室頻拍から不整脈死をもたらす重篤な疾患である．薬物の標的イオンチャネルがIKr であることが多く，α サブユニットであるHERG チャネルが広範な薬物の結合に適した内隙立体構造と特異的なアミノ酸残基を有するからと考えられている．薬物誘発性QT 延長症候群の発症には個体差が大きい．これは，遺伝子異常，徐脈，低カリウム血症，心不全などの背景となる病態で，すでに心室再分極電流の総和が低下していると，明らかでなかったQT 延長が薬物投与で顕在化するためであるとされる．

イオンチャネル異常と不整脈の発生機構との関連が解明されるとともに，さまざまな抗不整脈薬の標的分子も明らかにされつつある．不整脈の治療戦略としては，心筋イオンチャネルを標的とした薬物による下流療法と，神経液性因子を制御しイオンチャネルのリモデリングを防いで治療する上流療法がある．臨床現場においては対象となる不整脈の種類，緊急性等をも考慮し，最も効果的かつ安全な不整脈薬物療法を選択することが重要である．