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インスリン抵抗性は肝臓，骨格筋，脂肪細胞を中心としたインスリン標的臓器におけるインスリン作用の低下，特に代表的なインスリン作用である糖代謝の作用低下が存在する病態を指し，メタボリックシンドロームの発症に密接に関与している．インスリン抵抗性が誘導される代表的な病態である肥満症は，過剰な中性脂肪が脂肪細胞に蓄積された病態であり，このような脂肪組織にはマクロファージの浸潤を伴った慢性炎症が認められ，その結果，脂肪細胞分泌因子であるアディポカインの発現分泌調節に変化が生じ，肝臓や骨格筋でインスリン抵抗性が招来される．

脂肪細胞は，単に余剰エネルギーの貯蔵機能を持つだけでなく，種々の生理活性物質（アディポカイン）を分泌する内分泌器官として認識されるようになってきた．肥満状態では，非肥満の状態と異なり脂肪組織に浸潤するマクロファージが肥大化した脂肪細胞の形質を変化させ，悪玉アディポカインが豊富に分泌されるようになるが，このようなアディポカインの分泌変化が，メタボリックシンドロームの病態形成に重要であると考えられる．

メタボリックシンドロームは内臓脂肪の蓄積を基盤として発症する．生体はエネルギーバランスの恒常性維持機構を有しており，その調節系が正常に作動する限り，体脂肪量は一定に保たれる．このエネルギーバランス調節機構の中心に視床下部があり，摂食行動および末梢エネルギー代謝を制御している．そして，レプチンを始めとする末梢由来のホルモンや代謝産物，遠心性および求心性の自律神経系，脳内の各種神経ペプチドやモノアミン類が，その調節系を駆動する情報伝達系として機能している．

メタボリックシンドロームにおいては酸化ストレス亢進状態が存在することが知られており，これには内臓脂肪から分泌されるアディポサイトカインなどの関与が重要であると考えられている．特にレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の意義が明らかにされている．酸化ストレスはメタボリックシンドロームの背景にあるインスリン抵抗性を惹起するのみでなく，種々のメカニズムを介してメタボリックシンドロームにおける心血管病の発症・進展を促進している．

メタボリックシンドロームあるいは動脈硬化性疾患の共通の病態として全身の軽度の炎症反応が指摘されている．一方，肥満の脂肪組織にはマクロファージを中心とした炎症細胞の浸潤が認められ，炎症性サイトカインの発現が増加していることが報告されている．脂肪組織におけるこのような炎症性変化が，メタボリックシンドロームの発症において重要な役割を担っている可能性がある．

肥満症は，肥満に起因，関連する健康障害を合併するか，臨床的にその合併が予測される場合で，医学的に減量を必要とする病態と定義される．日本でBMI≧25 を肥満と判定する背景としてBMI 25 〜 28 で耐糖能異常，２型糖尿病，高血圧，脂質代謝異常などの発症危険率は正常の約２倍である．『肥満症治療ガイドライン2006』で肥満症は，脂肪細胞の質的異常によるもの（内臓脂肪蓄積型肥満）と量的異常によるものに細分される．

メタボリックシンドロームはすべての疾病の未病状況ととらえるべきで，糖尿病はすでにメタボリックシンドロームではなく，より積極的な介入が必要なステージである．血糖制御のメカニズムの理解には膵臓のインスリン分泌特性と肝臓におけるインスリンの働きを理解することが特に重要である．介入にあたっては単なる血糖コントロールではなく，糖尿病の病態生理を理解し，患者の病態に合わせた適切な介入を行うことで動脈硬化リスクの低減を目指すことができる．

メタボリックシンドロームの構成要因のうち高血圧は男女共に最も高頻度であり，本症候群の重要な構成疾患である．本症候群の血圧上昇機序には，インスリン抵抗性−高インスリン血症と腹部肥満−アディポサイトカイン異常の両者が主要な機序を成している．高血圧で本症候群を合併する場合には，腹部肥満に対する食事・運動療法を基礎として，降圧薬を使用する場合にはインスリン抵抗性を改善する薬剤の選択が勧められる．

メタボリックシンドロームにおける脂質異常は，高トリグリセリド血症と低HDL コレステロール血症である．重要なことは，これら脂質異常がインスリン抵抗性を背景にしているということと，動脈硬化発症に強くかかわるリポタンパク異常を伴っているということである．特に酸化されやすいsmall dense LDL やレムナントの出現は重要であり，これらを証明することにより本症候群の脂質異常と認識される．

生活習慣の急激な変化，エネルギー摂取過多・運動不足によるエネルギー消費不足によって惹起される内臓脂肪蓄積を上流としたメタボリックシンドローム（インスリン抵抗性を中心に，高脂血症，高血圧，耐糖能異常，糖尿病などを引き起す）と急性冠症候群との関係について，その根底にある粥状動脈硬化の面から概説した．

生活習慣の変化に伴う肥満とメタボリックシンドロームの急増が，近い将来の虚血性心疾患の増加につながると危惧されている．欧米での臨床研究によると，メタボリックシンドロームは虚血性心疾患を約２倍，糖尿病を約４倍に増加させ，さらに心筋梗塞後の予後増悪因子でもある．2005 年に策定された新しい診断基準に基づいて日本人での前向きデータを蓄積し，得られたデータを虚血性心疾患の予防と治療に結びつける努力が必要である．

メタボリックシンドロームは虚血性脳血管障害の発症リスクを約２倍に増大させる．人種，民族の差異に基づいた適正なカットオフ値による診断をもとに，生活習慣によって生じる軽微なリスクの集積に早期から対処することで脳梗塞や一過性脳虚血発作（TIA）の発症を有効に予防できる可能性が高い．治療には運動と体重減少とともにアンジオテンシンＩＩ 受容体拮抗薬（ARB）やペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）α，γ アゴニストの適正な選択が必要で，時に複数の薬剤の使用が有効である．

メタボリックシンドローム患者は，慢性炎症状態にあり，線溶系は抑制，凝固因子量は増加，血小板は活性化して，その結果血液は血栓傾向に傾いていると考えられている．メタボリックシンドローム患者でみられる異常の中で，深部静脈血栓症（DVT）発症との関連が疫学的に明らかなのは肥満であり，体脂肪で産生されるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１型（PAI−1），腫瘍壊死因子（TNF）α がメタボリックシンドローム患者でみられるDVT 発症に深く関与している可能性がある．

高尿酸血症は生活習慣病やその集族であるメタボリックシンドロームと密接に関連しており，またメタボリックシンドロームの基盤であるインスリン抵抗性は痛風・高尿酸血症の腎・尿路合併症である痛風腎・尿路結石症とも密接に関連することが知られている．最近，高尿酸血症は，メタボリックシンドロームモデルラットにおいて病因的役割があることが報告され，また人における心血管疾患の危険因子であることが再認識されている．

メタボリックシンドロームは心血管疾患の発症のみならず腎障害のリスクとなっている．メタボリックシンドロームの病態には酸化ストレスと炎症が関与している．一方，腎臓は生体における酸化ストレスと炎症を軽減する臓器である．したがって，腎障害が合併すると病態が加速度的に増悪する．メタボリックシンドロームに腎機能低下や尿異常が存在する場合は，特にハイリスク群として管理する必要がある．

閉塞性睡眠時無呼吸症候群は，無呼吸中入眠し，回復時覚醒を伴い，昼間の眠気の原因となり，また無呼吸時低酸素血症となり，呼吸の回復時低酸素血症も回復する．これらの病態により，交感神経活動などが亢進し，インスリン抵抗性，高血圧と密接な関連があり，心・脳血管障害の促進因子となり，メタボリックシンドロームと重複する病態である．

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は高度の脂肪肝に実質の壊死・炎症，線維化所見が加わった，しばしば風船様肝細胞やマロリー体も観察される，原因不明の慢性進行性肝疾患である．約10 年の経過で１/５の症例が肝硬変に移行し，時に肝細胞癌の発生母地ともなる．メタボリックシンドロームの肝臓における表現型と見なされており，肝障害を伴ったメタボリックシンドロームの診療にあたっては，NASH の合併についての配慮が不可欠である．

近年の疫学的研究から，胎生期に低栄養に暴露された児が，成人後にメタボリックシンドロームを高率に発症することが示され，developmental origins of health and disease の概念が提唱されるようになった．また，耐糖能障害や肥満はメタボリックシンドロームの病態を形成するとともに生殖機能の異常にも関与している．本稿では，我々が行ってきた種々の動物モデルの解析結果から，脂肪細胞由来のレプチンの分泌や感受性の異常がこれらの病態に深く関与している可能性について概説する．

メタボリックシンドロームの原因の１つに，生体リズムの慢性的な乱れが想定されている．近年，心臓や肝臓などの末梢臓器にも生物時計が存在し，各臓器の機能発現に重要であることが明らかとなった．さらに，時計遺伝子の障害により，生活習慣病に似た病態が生じることも報告されている．メタボリックシンドロームは，時計遺伝子が直接糖質代謝や脂質代謝に関与し，その異常が原因となっている可能性がある．

メタボリックシンドロームは内臓肥満，高血糖，高血圧，高脂血症で構成されるが，骨密度は　１．脂肪量に正相関，血漿アディポネクチン濃度に逆相関，２．血糖値に正相関，３．血圧に逆相関，４．LDL コレステロールに逆相関，HDL コレステロールに正相関を示すと考えられ，骨粗鬆症に対して肥満，高血糖は抑制的に，高血圧，高脂血症は促進的に働くと推察される．本疾患ではこれらが複合的に作用するため個々の患者で多彩な表現型を示すと考えられる．

メタボリックシンドロームおよびその合併の発症に至る一連の流れ，およびそれらの相互作用は“メタボリックドミノ”という概念でとらえることが可能である．メタボリックドミノの共通した病態生理には，レニン・アンジオテンシン系，特に組織レニン・アンジオテンシン系の活性化，交感神経系の賦活化および炎症が重要であり，それらの阻害はメタボリックドミノの上流（メタボリックシンドローム）より下流（合併症）に至るすべての過程において有用である．一方，再生医療は，臓器構成細胞の幹/前駆細胞の移植による臓器破壊を伴った臓器不全の根本治療として期待されている．したがって，再生医療はメタボリックドミノの下流の動脈硬化症に対する血管再生，あるいは虚血に陥った脳，心臓，腎臓の再生において有用であるが，さらに上流のインスリン分泌不全に対する膵ベータ細胞の再生，および脂肪細胞や骨格筋細胞の機能異常に対する分化誘導による機能是正といった治療への応用も期待される．

男性更年期障害に代表される低テストステロン状態が，メタボリックシンドロームの発生，進展に関連することを示唆する研究結果が多く報告されている．低テストステロン状態は，男性におけるメタボリックシンドロームの１つの発生要因であるとともに，悪循環を形成する１つの因子でもあると考えられる．今後，テストステロン補充療法がメタボリックシンドロームに対する対処法の１つとなりうる可能性が期待される．