癌と化学療法

2018 年4 月1日に臨床研究法が施行され，日本の臨床研究は大きな変化を迎えている。今後，研究者は未承認または適応外の医薬品や医療機器を用いた臨床研究や企業資金を用いた臨床研究を実施する際には，厚生労働大臣が認定した「認定臨床研究審査委員会」による研究計画の審査が必要になる。また，現在実施中の研究についても経過措置期間中に認定臨床研究審査委員会の審査を受ける必要がある。臨床研究法最大の特徴は，多施設共同研究において認定臨床研究審査委員会による審査を1 回のみとし，参加医療機関での倫理審査を不要とした点にある。法が定める研究責任医師が従うべき基準は，これまでの治験や臨床試験を実施する際のルールと実質的には同じであるが一部異なっている。具体的には有害事象報告や健康被害に対する補償，利益相反管理，新たな臨床試験登録データベースへの登録といった点に注意する必要がある。

免疫チェックポイント阻害剤の快進撃が止まらない。抗 PD-1／PD-L1 抗体や抗 CTLA-4 抗体は次々と標準治療を塗り替え，今やがん治療のあり方そのものを変革しようとしている。すなわち免疫を中心としたがん治療戦略の構築である。しかしながら，有害事象もゼロではなく，多職種・多診療科をまたいだ有害事象の早期発見と治療対策の体制整備が求められている。本稿では免疫関連有害事象の全体像を概説する。

免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitors: ICI）はがん治療において重要な役割を担っており，近年，多くの悪性腫瘍において使用機会が増加している。しかし免疫に関連する有害事象（immune-related adverse events:irAE）の一つとして，薬剤性肺障害を発症することがある。ICIによる薬剤性肺障害の発症頻度は全Grade 0〜10％，Grade3 以上で0〜3％と発症頻度は高くないものの重症例や死亡例の報告もあり，注意すべき有害事象の一つである。また，本邦からの報告ではニボルマブによる肺障害の発症頻度は全Grade 6％，Grade 3 以上で3％であり，日本人であってもこれまでの報告と同程度の発症頻度であった。症状は呼吸困難・咳嗽などの呼吸器症状を認めるが，画像所見のみで無症状の症例も存在するため注意が必要である。画像所見として器質化肺炎パターンを呈する症例が43〜65％と報告されているが，従来の薬剤性肺障害とは異なる画像所見を認めることも報告されており，診断に際しては画像所見のみならず，血液検査や必要に応じて気管支鏡検査などを考慮する。治療は重症度に応じて行い，ICIの中止・休薬，ステロイドの投与を行うが，重症例では免疫抑制剤の使用を検討する必要がある。また，診断，治療を行う際には呼吸器専門医との連携を図ることが大切である。さらにICI の薬剤性肺障害は，その発症機序が従来の薬剤性肺障害とは異なる可能性があり，ICI による薬剤性肺障害という新たな病態として学び，ICIの使用に当たっては肺障害の発症に注意を要する。

腸炎は免疫チェックポイント関連有害事象として知られており，特に抗CTLA-4抗体による治療の際に問題となる。治療経過中のどのタイミングでも合併する可能性があり，注意が必要である。最も頻度の多い症状は下痢であるが，その他の症状として腹痛，血便，体重減少，発熱，嘔吐などがある。診断には感染性腸炎の除外および原病に伴う消化器症状を除外する必要がある。下部消化管内視鏡検査およびその際の生検が適切な診断に有用である。潰瘍性病変を伴う症例ではステロイド抵抗性のものが多く，infliximab が必要となる可能性が高く注意が必要である。米国臨床腫瘍学会および欧州臨床腫瘍学会から免疫関連有害事象に関するガイドラインが発表されている。そのなかでCTCAE Grade 2 か，それ以上の下痢を呈する症例に対してステロイドによる治療が推奨されている。急速に症状が進行する症例や穿孔を来す症例もみられるため，速やかなステロイドの導入が必要となる。ステロイドに対して抵抗性を示す症例に対してはinfliximab の導入が推奨されている。免疫チェックポイント関連腸炎はステロイドによる治療を要し，従来の殺細胞性抗がん剤による下痢などとは大きく異なる。適切な診断，速やかなステロイド導入のためには消化器専門医へのコンサルテーションが重要であり，腸炎が疑われた際の診療体制を事前に整えた上で診療に当たる必要がある。

cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4（CTLA-4），programmed death 1（PD-1）やprogrammed death-ligand1（PD-L1）などは免疫チェックポイント分子である。CTLA-4は活性化T細胞の表面に発現し，CD28 とB7の結合を阻害する。CTLA-4経路はリンパ節を中心に作用する。PD-1 は主にT細胞に発現し，そのリガンドであるPD-L1とともに腫瘍微小環境にかかわっていると考えられる。免疫チェックポイント分子に対するモノクローナル抗体は免疫チェックポイント阻害剤（immune-checkpoint inhibitors: ICI）と呼ばれ，悪性腫瘍に対する治療としての新たな薬剤である。同薬剤は，癌細胞抗原をターゲットとしたT 細胞性の細胞障害性を増強し，およそ20〜30％の進行期癌患者に有効性を認める。一方で，同薬剤は従来の抗癌剤と比較して特徴的な副作用（immune-related adverse events: irAEs）を生じる。irAEsに関しては，皮膚，消化器，肝臓，神経系における障害に加えて，主な内分泌臓器（下垂体，甲状腺，膵臓，副腎など）における機能障害が報告されている。ICIによる内分泌障害のなかには進行が急激である場合や，致命的な場合もあり，的確な診断と迅速な治療ならびに緊密なフォローアップが肝要である。その際，内分泌障害に関連した兆候（全身倦怠感の増悪，高血糖症・低血糖症，低血圧症，低ナトリウム血症など）への留意が必要であると思われる。本稿においては，ICIによる内分泌障害の成因について考察を行い，診断および治療指針，今後の展望について述べる。

がん免疫治療の中心である免疫チェックポイント阻害剤の治療中に発症する神経・筋障害の有害事象の頻度は低いものの，多彩な疾患が含まれる。現在，確実な免疫関連有害事象として考えられている代表的な疾患が，自己免疫性脳炎，脱髄性ニューロパチー，重症筋無力症，筋炎である。薬剤との因果関係が明らかでない場合や，免疫学的機序の関与が考えにくい疾患も発症する可能性がある。重症例が多いものの免疫抑制治療は有効であり，迅速かつ適切な対応が必要である。

エリブリンは進行再発乳癌の三次以降の治療において，唯一生存期間を延長できる薬剤と評価されている。当院における進行再発乳癌に対するエリブリンの有効性をrelative dose intensity（RDI），time to treatment failure（TTF），前治療レジメン数，サブタイプにより後方視的に分析した。2011 年12 月〜2016年8 月の間にエリブリンの投与を開始した36 例のうち，エリブリンを単剤で投与している31 例を対象とした。RDI中央値は0.75（0.44〜1）であった。奏効率22.5％，病勢コントロール率80.6％，臨床的有用率は45.2％であった。RDI，TTF，前レジメン数，サブタイプによるOSの差は認めなかった。一方，TTF とOS の間に相関を認めた。エリブリンは従来の抗癌剤と異なった作用機序をもつ新規薬剤である。エリブリンの投与においては，RDIの維持よりも投与継続期間の延長が重要である可能性がある。

がん薬物療法の進歩により化学療法の場は外来へと大きくシフトした。生活の質（quality of life: QOL）の維持向上が必須であり，漢方薬の支持療法としての効果が近年注目されている。外来化学療法施行中の非小細胞肺癌に対する人参養栄湯の追加投与効果をQOL の観点から客観的に測定し，因子解析を行うことを目的として本臨床研究を行った。PS 0〜1 の非小細胞肺癌患者15 名（48〜88歳，平均76.2歳）に対して人参養栄湯を投与し，その前後でのQOL変化を厚生省栗原班「がん薬物療法におけるQOL調査票」を用いて検討した。overall QOL score および各因子いずれも低下することなく，入院から外来への移行が可能であることが明らかとなり，人参養栄湯の非小細胞肺癌患者の外来化学療法における有用性がQOLの観点から示された。

がん疼痛治療患者では，オピオイド誘発性便秘症（opioid-induced constipation: OIC）を高率に伴うとされ，浸透圧性下剤や大腸刺激性下剤などにより治療されている。末梢性オピオイド受容体拮抗薬であるナルデメジンは，OICに対する治療薬として期待されている。治験結果（V9236試験）ではOICは著明に改善したが，有害事象として下痢を約18％に認めたと報告された。今回，下痢軽減を目的とした外来患者へのナルデメジン投与に関する投与方法の提案と使用結果に関して報告する。

北里大学病院外来診療における他オピオイドからタペンタドール（TP）へのスイッチング使用状況を後方視的に調査し，効果および有害反応について検討した。2014年9 月〜2016年5 月に北里大学病院で他オピオイドからTP へスイッチングした外来患者を対象とし，スイッチング前とスイッチング後初回評価時（以下，初回評価時）および安定時（タイトレーションにより疼痛および有害事象が安定した時点）の疼痛（1 日の平均的な痛み）・有害事象をそれぞれ比較し，スイッチングによる疼痛改善，有害事象の発生状況を評価した。対象患者は10 名であり，スイッチング前と初回評価時の換算比は1.17，スイッチング前と安定時のオピオイド換算比は1.42 であった。スイッチング前および初回評価時の1 日の平均的なNRS（average±SD）は，4.2±2.2および4.6±2.2であった。初回評価時に他オピオイドへスイッチングした3 例を除いた7 例のスイッチング前および安定時の1 日の平均的なNRS（average±SD）は，4.3±2.0 および2.7±1.9 であった。初回評価時の有害事象の評価は，眠気改善2 例，眠気および便秘改善1 例，嘔気発症および眠気改善2 例，嘔気改善1 例，嘔気改善および便秘発症1 例，変化なし3 例であった。安定時の有害事象の評価は嘔気発症および眠気改善2 例，眠気および便秘改善1 例，眠気改善2 例，嘔気改善および便秘発症1 例，変化なし1 例であった。他オピオイドからTP へのスイッチングは等換算比により同等に換算され，適切に実施することができたと考えられる。さらにタイトレーションをすることで，疼痛および眠気，便秘など有害事象が改善され，有効であった。TP は既存のオピオイド製剤に加え，がん疼痛治療における有用な選択肢の一つといえる。

イリノテカン（CPT-11）投与において発汗・腹痛などのコリン様症状が出現する。これはCPT-11の1 回投与量が増加するほど，その頻度も高まるとされている。しかし本邦においてCPT-11の1 回投与量，常用薬，臨床検査値などが発現に関与する因子であるか十分に検討されていない。そこでわれわれは，その要因について後ろ向きに調査した。コリン様症状は183例中74 例（40.4％）で生じた。74 例中45 例（60.8％）が1 コース目に発現し，症状は発汗45 例（60.8％）が最多であった。二項ロジスティック回帰分析の結果，発現に関与する因子は1 回投与量（体表面積当たり）であり（OR: 1.03，95％CI: 1.02-1.05，p＜0.01），ROC 曲線でのカットオフ値は137 mg／m2であった。1 回投与量からコリン様症状の発現を考慮し，早期に対策することで投与中断の回避・症状の緩和につなげられると考えられる。

症例は65 歳，女性。左乳癌に対し2002 年1 月Bt＋Ax（Ⅰ）を施行した。硬癌，T1N0M0，ER・PR 陽性，HER2陰性であり，術後補助療法としてアロマターゼ阻害剤を内服中の3 年10 か月目に両側多発肺転移が出現した。化学療法を行う方針とし，アンスラサイクリン系からタキサン系抗癌剤を順次使用，肺転移巣の増加増大（PD）となった2013 年4 月よりbevacizumab＋paclitaxel併用療法を開始した。4 コース終了した時点で肺膿瘍が併発，急激な腫瘍壊死に感染が被って生じたと推測された。肺膿瘍が改善した後もいくつかの腫瘍は充実性のまま残存していたため，さらにeribulin 単剤療法を18コース行った。2016 年4 月のCT検査では両肺に線状〜索状の瘢痕が散在するのみで，転移再発巣を認めなかった。bevacizumab＋paclitaxel併用療法からeribulin単剤療法の逐次投与が奏効した再発乳癌の1 例を経験した。

症例は74 歳，女性。皮膚に浸潤した左乳房腫瘤を認め，精査にて肺・骨・傍胸骨リンパ節に転移を伴うLuminal type乳癌と診断した。パクリタキセル＋ベバシズマブの薬物治療を開始，遠隔転移巣は消失し，原発巣も縮小した。局所制御目的に乳房切除術と腋窩リンパ節郭清を施行した。術後，内分泌療法を継続し，転移巣は増悪なく経過している。ベバシズマブ併用化学療法にて局所制御目的に手術施行した症例を経験したので報告する。

乳腺化生癌は特殊型に分類されるまれな乳腺悪性腫瘍で，術前化学療法（NAC）に抵抗性であるといわれている。今回，NAC 後に顕在化した乳腺扁平上皮化生癌の1 例を経験したので報告する。症例は56 歳，女性。右乳癌（浸潤性乳管癌，triple negative），cT1cN1M0，stage ⅡA の診断で5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide（FEC）およびdocetaxel（DTX）によるNACを施行した。FEC，DTX 中に腫瘍の増大傾向を認めたためNACは中止し，右乳房温存術および腋窩リンパ節郭清を施行した。組織学的には，浸潤性乳管癌と扁平上皮化生が移行像を伴って混在する化生癌であった。術後はweekly paclitaxel施行後，放射線治療を行い，術後3 年を経過した現在，無再発生存中である。

症例は58 歳，女性。転移性乳癌にて2 年前より加療中である。めまい，ふらつきと高度貧血を認め，骨髄生検により骨髄癌症に合併する細小血管障害性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia: MHA）と診断した。weekly paclitaxel療法を導入したところ，溶血性貧血は速やかに改善，再生検にて効果を確認した。MHA は骨髄癌症により起こる病態で非常に予後不良であるが，早期治療が奏効する可能性がある。

胃癌の眼窩転移は極めてまれな疾患とされている。症例は76 歳，女性。食思不振を主訴に，精査目的で紹介受診となった。前庭部小弯に3 型進行胃癌を認め，低分化型腺癌と診断した。CT 検査にて大動脈周囲リンパ節転移が疑われ，T4a（SE）N3aM1（LYM），cStage Ⅳと診断した。幽門狭窄に対して胃空腸バイパス術を施行し化学療法を導入した。術後2 週間で右の眼瞼下垂を認め，PET-CT にて右上直筋転移と診断し，サイバーナイフ（20 Gy／1 Fr）を施行した。化学療法はSOX療法を2 コース施行するも大動脈周囲リンパ節と鎖骨上窩リンパ節の増大を認め，second-line としてwPTX＋Rmab 療法に変更した。眼窩転移発症後10 か月を経過しているが新たな遠隔転移巣は認めず治療継続中である。

症例は58 歳，女性。S 状結腸癌術後腹腔内再発に対し，CapeOXによる治療を開始した。治療開始後CEA減少およびCT にて再発病変の縮小を認めたが，末0神経障害の増悪を認めたためcapecitabine単剤治療に変更した。病変増大所見や末0神経障害の状況によってoxaliplatin（L-OHP）の間欠投与を繰り返し，約5 年間QOL を維持した状態で病勢制御が可能であった。L-OHPを含む治療を有効かつ末0神経障害の増悪なく，長期間継続するには本症例のようにL-OHP の間欠投与を繰り返すことが重要と考えられた。

症例は94 歳，男性。4 か月前に径5.7 cm の右腎癌を診断，経過観察していたが肉眼的血尿のため再診した。単純CTで右腎腫瘍の増大，右後腹膜腔内の血液貯留などを認め，腎癌が自然破裂を来したものと診断した。全身状態は安定しているため保存的治療としたが，抗癌剤治療は希望したためUFTを1日量200mg で開始した。入院後経過は順調で14 日目に退院となった。以後外来治療にて腫瘍の縮小傾向を認め，UFT開始後1 年4か月目には86％の縮小を来した。