Volume 36,
Issue 11,
2008
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DRUG PROFILE SERIES
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薬理と治療 36巻11号, 973-1003 (2008);
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エプレレノンは,ファイザー社(旧ファルマシア社)で開発された,ミネラロコルチコイド受容体(MR)に結合し,レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)の最終生成物のホルモンであるアルドステロンの結合を受容体レベルで選択的に阻害する新規の降圧薬である。アルドステロンは,アンジオテンシンII(AII)により分泌が促進され,腎の遠位尿細管に作用してナトリウム(Na)や水の再吸収,カリウム(K)の排泄作用を促進することで体液量を増加させて血圧を上昇させる。また,結腸や汗腺における同様の作用のほか,心血管系への直接作用により,高血圧,心肥大,心室性不整脈,さらに心不全や腎障害をもたらすことが明らかにされている。エプレレノンはこれらの諸作用に拮抗して利尿効果と心血管収縮の抑制作用により降圧作用および心血管障害阻止作用を発揮すると考えられている。一方,従来から K 保持性利尿薬スピロノラクトンは MR への選択性が低く,同じステロイドホルモンであるプロゲステロンやアンドロゲン受容体をも遮断するため,内分泌・性腺系の副作用として男性では女性化乳房,インポテンツ,乳頭部の痛み,女性では生理不順などの副作用の発現が知られている。これに対しエプレレノンは,MR への選択性が高く,プロゲステロンおよびアンドロゲン受容体への親和性が低いため,このような副作用の発現頻度の低いことが明らかにされている。臨床的には,エプレレノン 50〜100 mg 1 日 1 回の経口投与で,軽・中等症の本態性高 血圧症患者で 24 時間良好な降圧作用が期待でき,長期投与においても安定した血圧コン トロールを示す。海外で実施された二重盲検比較試験でエプレレノンはエナラプリル,ア ムロジピンと同等,ロサルタンとは有意に優る降圧効果が得られている。また,サイアザ イド系利尿薬,β遮断薬,Ca 拮抗薬,RAAS 抑制薬との併用が有用と考えられている。さ らに,米国,欧州の高血圧ガイドラインで,心疾患を伴う高血圧治療に推奨されている。しかし,K 保持性の特徴から高 K 血症の発症に注意が必要である。腎機能障害や糖尿病 合併例では K 値が上昇しやすいので少量からの使用が原則とされており,さらに中等度以 上の腎機能障害患者や糖尿病性腎症,重度の肝機能障害患者,K 製剤,K 保持性利尿薬投 与中の患者,高 K 血症の患者,相互作用の観点から強力な CYP3A4 阻害薬であるイトラコ ナゾール,リトナビル,ネルフィナビル投与中の患者には禁忌であるが,禁忌以外の CYP3A4 阻害薬と併用する場合には,投与量を 1 日 25 mg とする必要がある。また,併用 薬では ACE 阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)との併用には血清 K 値の 上昇に注意が必要である。
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ORIGINAL ARTICLES
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薬理と治療 36巻11号, 1007-1015 (2008);
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Antithrombotic therapy takes a central role of the treatment for apoplexy, cardiac disorderand peripheral arterial disease. However, recent clinical studies suggested a risk of gastricadverse reaction on the concomitant use of antithrombotic drugs with nonsteroidal antiinflammatorydrugs(NSAIDs). In the present study, we used indomethacin as a conventionalNSAID and investigated the adverse effects of anti−platelet drug clopidogrel, a P2Y12 receptorantagonist, on gastric antral ulcers induced by indomethacin in rats, and further examinedthe effects of antisecretory drugs and rebamipide on the antral ulcers induced by indomethacinplus clopidogrel. Male SD rats fasted for 24 hr were refed for 1hr, and subsequently administeredindomethacin(30 mg/kg)s. c. 1 hr after refeeding. Six hours later, the animals werekilled and the stomachs were examined for non−hemorrhagic and hemorrhagic lesions,separately. Clopidogrel(3onof MPO activity. These results suggest that clopidogrel, the anti−platelet drug,aggravates the severity of NSAID−induced antral ulcers in refed rats, especially converting from non−hemorrhagic lesions into hemorrhagic ones. Rebamipide is useful for preventingthe adverse reaction in the antral mucosa caused by the co−administration of NSAID and theantiplatelet drug.(Jpn Pharmacol Ther 2008;36:1007−15)KEY WORDS Indomethacin, Antral ulcer, Clopidogrel, Rebamipide, Rat
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薬理と治療 36巻11号, 1017-1023 (2008);
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Single dose toxicity of monoammonium glycyrrhizinate, used for the therapy of hepaticdiseases as well as allergic diseases, was investigated using CD−1 mice and CD rats. Thedose levels of dosage were 215, 316 and 464 mg/kg for mice, and were 316, 464 and 681 mg/kg for rats. Each experimental group consisted of 5 male and 5 female animals. No signs oftoxicity were observed in the low dose groups in both species. Treatment with the middledose levels caused the slight or moderate reduction of motility, slight or moderate ataxia,tremor and dyspnoea in more than 4 animals in each sex of both species. Clonic and tonic convulsionsand abdominal position were noted in 2 males and 1 male, respectively, in ratexperiment. One male and 1 female mice and 2 male rats died. All symptoms were observedwithin 30 and 60 minutes in mouse and rat experiments, respectively. The high dose levelsrevealed moderate dyspnoea, clonic and tonic convulsions, and abdominal position in all mice.Moderately reduced motility, moderate ataxia and dyspnoea, tremor, and salivation wererecorded in all rats. In rat, clonic and tonic convulsions were also observed in 5 males and 1female, and abdominal position was revealed in 1 female. In high dose treatment, all animalsdied within 60(mice)and 30(rats)minutes. The LD50 values(24 hours and 14 days)ofmice and rats were 325 mg/kg and 478 mg/kg, respectively.(Jpn Pharmacol Ther 2008;36:1017−23)KEY WORDS Glycyrrhizin, Acute toxicity, Single intravenous administration, Rodent, LD50
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薬理と治療 36巻11号, 1025-1037 (2008);
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Monoammonium glycyrrhizinate(MGL)has been used for patients with chronic hepatitisin Japan. Chronic toxicity of MGL was examined in CD rats by subcutaneous administrationat the doses of 25, 75 and 225 mg/kg for main study, and of 225 mg/kg for recovery study. Inthe main study, mortality occurred at 225 mg/kg. Increase of swelling, eschar formation andinflammation with hemorrhage, brown pigment and granulation tissue/fibrosis at the injectionsites were recorded dose−dependently at more than 75 mg/kg. Increase of serum bilirubinand decrease of serum chloride and potassium were found at 75 or 225 mg/kg. Decrease oferythrocyres and increase of reticulocytes, neutrophiles and monocytes were observed in 225mg/kg. The relative and absolute kidney weights were increased dose−dependently withswollen and degenerated tubuli contorti with brownish pigment. The increased relative andabsolute liver weights with hypertrophy of the hepatocytes were found at 75 or 225 mg/kg.The toxicokinetic evaluation exhibited a dose related increase in Cmax and AUC for glycyrrhizinand glycyrrhetic acid with no signs of an accumulation with time. At the end of recoveryperiod, brown pigment and granulation tissue/fibrosis at the injection sites, increased kidneyweights with swollen and degenerated tubuli contorti, and increased liver weights werestill remained. However, all other findings observed in treatment period were subsided ornormalized. It clearly indicated a reversibility of the changes derived from MGL administration.The no−observed−adverse−effect level(NOAEL)by subcutaneous administration ofMGL was 25 mg/kg/day. The difference between the NOAEL and appropriate clinical dosesupports enough clearance for safety margin of MGL.(Jpn Pharmacol Ther 2008;36:1025−37)KEY WORDS Glycyrrhizin, Chronic toxicity, Subcutaneous administration, Rat
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薬理と治療 36巻11号, 1039-1044 (2008);
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Globin digest(GD)is a commercially available oligopeptide mixture derived from edibleglobin proteins developed to effectively lower serum triglyceride levels and to regulate dietaryfat metabolism. In this study, the effect of GD on blood glucose and serum insulin inmice was examined. GD suppressed the elevation of blood glucose in oral glucose tolerancetest. Furthermore, in alloxan−induced diabetic mice for 30 days oral administration of GD, itdecreased blood glucose levels in oral glucose tolerance test. In streptozotocin−induced diabeticmice GD did not exhibit a significant effect.(Jpn Pharmacol Ther 2008;36:1039−44)KEY WORDS Globin digest, Streptozotocin, Alloxan, Diabetes, Glucose, Insulin
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薬理と治療 36巻11号, 1045-1050 (2008);
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Globin digest(GD)is a commercially available oligopeptide mixture derived from edibleproteins developed to effectively lower serum triglyceride levels and to regulate dietary fatmetabolism. In this study, the effect of GD on blood glucose and serum insulin in the modelof type 2 diabetes, KK−Ay mice, was examined. GD decreased the level of blood glucose inKK−Ay mice and suppressed the elevation of blood glucose in oral glucose tolerance test andinsulin tolerance test of KK−Ay mice. Furthermore, GD elevated the level of serum insulinin KK−Ay mice and in oral glucose tolerance test of KK−Ay mice, and promoted the use ofinsulin in insulin tolerance test of KK−Ay mice. The promotion of insulin secretion and itsuse by GD may be critical for the suppression of blood glucose.(Jpn Pharmacol Ther 2008;36:1045−50)KEY WORDS Globin digest, Type 2 diabetes, KK−Ay, Glucose, Insulin
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薬理と治療 36巻11号, 1051-1059 (2008);
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The purpose of this study was to investigate whether the intake of the supplement consistedof Chlorella Vulgaris, bifidobacteria, oligosaccharide, and plant fiber could alleviate thefemale students’ disorder of gastrointestinal QOL or not. We chose the female students whocomplained their abnormal conditions in the gastrointestinal system as target subjects, andthen implemented the double−blind, placebo controlled, parallel−group comparative study bygiving 20 granulates(one granulate contains 200 mg)of the supplement per day for 28 dayscontinuously. Among total 48 subjects, we assigned 24 subjects to the supplement group andthe remaining 24 to the placebo group. The influence of the supplement was accessed afterand before the intake of it using the questionnaire, Japanese version of GSRS(gastrointestinalsymptom rating scale). As a result of that, the subscale scores(constipation scores)whichcalculated from the GSRS in the supplement group significantly decreased from 2.76±1.56 to1.86±1.23 (p<0.01). Also, the overall scores in the supplement group significantlydecreased from 2.24±0.95 to 1.84±0.83(p<0.05). In the supplement group compared to theplacebo group, there was some alleviation effect on the influence to the daily life caused bythe symptoms of gastrointestinal system such as constipation etc. As mentioned above, theintake of the supplement was considered as one of the effective and simple treatment methodsto improve the QOL of the person who have a gastrointestinal symptom.(Jpn Pharmacol Ther 2008;36:1051−9)KEY WORDS Supplement, Gastrointestinal QOL, Female student, Japanese version of GSRS
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TOPICS
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薬理と治療 36巻11号, 1063-1075 (2008);
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背景(Background): フランスでは,薬剤費の抑制が長年にわたっての優先政策事項であり,ジェネリック医薬品に対する政策が,重要な政策議題として取り上げられてきている。近年,参照価格(referencepricing),ジェネリック医薬品の代替調剤(genericsubstitution),国際一般名(international non−proprietaryname: INN)による処方等の政策が導入されてきた。ジェネリック医薬品製造者と卸は,競合者よりも優位に立つために,薬局への値引き,リベート供与あるいは販売促進活動が許されているが,その実際の程度は不明である。目的(Objectives): 予備的研究を行うことにより,ジェネリック医薬品に対する値引きの振れ幅(amplitude)と,卸あるいはジェネリック医薬品製造者が,公的交渉マージンと許容される値引き(allowable discount)を超えてこれらを供与しているのかどうかを確認することである。データと方法(Data and Method): 正味販売価格(net price)データは,2005年ジェネリック医薬品売上高上位40の中で,異なった治療領域からの,ジェネリック医薬品を有する11有効成分のすべての市販製剤について入手した。データは,選定した薬局(n=4)と卸(n=2)へのアンケート調査と面談によって得た。この研究に参加した薬局と卸の秘密と匿名性は守られる。結果(Results): 薬局は,卸によって課せられる追加マージンの支払いを避けるために,通常,卸よりも製造者から直接ジェネリック医薬品を購入することを好む。値引きはそのほとんどが価格と関連しており,卸販売価格(wholesaler selling price: WSP)に対する公的に許容されている値引き率10.74%に加えて,おおむね20〜70 %の範囲で追加値引きがある。 工場渡し価格(ex -factor y price: EFP)に対する値引きは比較的小さく,おおむね 7.5 %程度である。先発医薬品に対する値引きは,公的許容限度である 2.5 % を超えて値引きすることが禁止されている。薬局間の水平統合は許されていないが,薬局は購買グループを形成することで供給者からのより大きな値引きを実現させている。 結論(Conclusions): フランスにおいては,全体として,値引きは許容されている限度を超えており,そ の程度は相当なものであることが実証された。ジェネリック医薬品に対する一般的な値引き水準が,この予備研究から示唆される値引きと同程度に大きいのであれば,フランスの健康保険は,生活必需品となっているジェネリック医薬品に対して支払い過ぎているかもしれないことを暗示している。