治療学

マクロライド系抗菌薬の歴史は長く，1953年 3 月から国内で臨床使用され始めたエリスロマイシンはペニシリン，ストレプトマイシン，クロラムフェニコール，クロルテトラサイクリン，コリスチン，オキシテトラサイクリンに次ぐ第 7 番めの抗生物質であり，その広範な抗菌スペクトルに興味がもたれ，同年に設立された日本化学療法学会の主要なメンバーが協力して臨床評価を行った最初の抗菌薬であった。当時のペニシリン（ベンジルペニシリン）はグラム陽性球菌・桿菌，グラム陰性球菌，放線菌およびスピロヘータという限られた範囲の病原菌にのみ有効であり，スペクトルが狭い（狭域）抗生物質であった。一方，クロラムフェニコールやテトラサイクリン系抗菌薬はグラム陽性・陰性の広範な球菌・桿菌に有効であるばかりでなく，リケッチアやクラミジア（当時は大型ウイルスとみなされていた）にも抗菌力を示すことから広範囲抗生物質とよばれた。ストレプトマイシンはグラム陽性・陰性の球菌・桿菌に優れた抗菌力を示すが，リケッチアなどには活性を示さないので中範囲抗生物質に位置付けられ，コリスチンはグラム陰性菌にのみ特異的に作用し，グラム陽性菌や他の微生物には抗菌力を示さないので狭域抗生物質とされていた。国内での臨床評価において，エリスロマイシンは黄色ブドウ球菌や肺炎球菌などによる一般感染症に有効であるばかりでなく，非定型肺炎（マイコプラズマやクラミジアなどの非定型菌が起炎する）や細菌性赤痢，コッホ・ウィークス菌（ヘモフィルス・エジプチウス）が起炎する眼科感染症などにも有効であることが確認され，大腸菌や肺炎桿菌などの腸内細菌による感染症には無効でありながらも，その臨床適応上は広範囲抗生物質に含められた。興味深いことに，エリスロマイシンは 1953 年の承認時には，帯状疱疹や発疹チフスの適応を有していた。その後，1956 年に臨床使用され始めたキタサマイシンなどのマクロライド系抗菌薬も非定型肺炎に有効であり，広範囲抗生物質のなかに含められている。

ペニシリンの実用化以来，多くの抗生物質が開発され，人類に多大な恩恵をもたらしてきている。とりわけ 1970 年代以降は天然に生産される物質を有機化学的に変換する，いわゆる半合成抗生物質の開発が主流となり，なかでもペニシリン，セファロスポリンなどのβラクタム系抗菌薬（βラクタム系）が研究の中心であった。一方，エリスロマイシン（EM）に代表されるマクロライド系抗菌薬（マクロライド系）も安全で効果的な経口抗生物質として位置付けられるが，その化学構造の複雑さから改良研究は遅れていた。しかしながら，βラクタム系が効果を示さないマイコプラズマ，レジオネラ，クラミジアなどによる新興感染症の問題から，それらに強い抗菌力を有するマクロライド系の開発研究が近年活発化している。マクロライド系の特徴的な化学構造と生理活性の関係を明らかにすることは重要な課題であり，過去に多くの優れた総説が報告されている1～5）。今回はEM 誘導体に焦点を当て，マクロライド系の構造と活性相関について述べる。

マクロライド系抗菌薬（マクロライド系）は，呼吸器感染症の起炎菌として最も重要な肺炎球菌や，作用機作の関係でβラクタム系抗菌薬が無効なマイコプラズマやクラミジアなどの非定型病原体にも有効であるため，成人および小児において，市中肺炎全般に対する第一選択薬のひとつとなっている。マクロライド系の開発の歴史は，フィリピンの土壌から Streptomyceserythraeus の生成物質として 14 員環のエリスロマイシン（EM）が分離されたことに始まっている（1953 年）。その後 1956 年にロイコマイシン（LM，キタサマイシン），1960 年代にリンコマイシン（LCM），ジョサマイシン（JM）などが開発，承認された。1986 年には 16 員環のロキタマイシン（RKM）が開発，承認された。しかし，このような初期のマクロライド系には，①胃酸に弱い，②組織移行性が低い，③インフルエンザ菌に対する抗菌力が弱いなどの欠点があり，1990 年代に入ると，これらを改良したロキシスロマイシン（RXM），クラリスロマイシン（CAM），アジスロマイシン（AZM）といういわゆるニューマクロライド系抗菌薬が開発された。さらに今世紀に入りテリスロマイシン（TEL）などのケトライド系抗菌薬の開発が続き，最近では EP－013420（S－013420）などの架橋型マクロライド系の臨床開発が進行している（2003 年）。本稿では，このようなマクロライド系の開発の動向について概説する。

小児に対して抗菌薬を使用する場合も，成人と同様に，原因菌に対する抗菌力，感染局所における薬剤濃度が最も重要な要素となり，特に小児においては，下痢・軟便などの小児に多い副反応や，小児に特有の副反応がみとめられることから，安全性に対する配慮がより重要となる。また経口薬の場合には，服薬コンプライアンスの観点から，小児用製剤の有無およびその服用性も抗菌薬選択のための重要な要素となる（表 1）。本稿においては，小児感染症におけるマクロライド系抗菌薬（マクロライド系）の位置付けと使用法の実際について概説する。

マクロライド系抗菌薬（マクロライド系）はマイコプラズマ感染症の特効薬として使われていたが，工藤らのびまん性汎細気管支炎（DPB）に対するエリスロマイシン（EM）療法1）の際，高率に合併する慢性副鼻腔炎の症状も軽快することが知られるようになった。また，DPB を伴わない慢性副鼻腔炎単独例でも EM 療法が有効であること2）や，ニューマクロライド系抗菌薬（ニューマクロライド系）であるロキシスロマイシン（RXM），クラリスロマイシン（CAM）3）の有効性についても報告されたことから，マクロライド系抗菌薬少量長期投与療法（マクロライド療法）は急速に広まった。しかし，本来手術療法が適応の症例や，マクロライド系無効例に対しても漫然と長期投与が行われる傾向があり，注意が必要である。マクロライド療法は，薬剤感受性（最小発育阻止濃度，minimum inhibitory concentration：MIC）以下の投与量であり，それを長期間続けることは，薬剤に対する耐性化を生じさせる要因となる。現在，マクロライド系耐性を示す肺炎球菌は，小児中耳炎患者の鼻咽腔から検出される肺炎球菌の 70％を占めるまでに至っている4）。海外の小児急性鼻副鼻腔炎治療ガイドライン改訂版では，マクロライド系の少量長期投与は行われておらず，マクロライド系投与はβラクタム系抗菌薬にアレルギーをもつ場合のみとされている5）。したがって，マクロライド系少量長期投与の適応は慎重に決定されねばならない。今回は，マクロライド療法について，特に有効性の高い慢性鼻副鼻腔炎を中心に，小児の滲出性中耳炎についても，その適応と使い方について述べる。

マクロライド系抗菌薬（マクロライド系）はStreptomyces erythraeus という放線菌が産生する抗生物質で，代表的なものがエリスロマイシンである。エリスロマイシンは 1952 年に発見され，ペニシリンに引き続き，当時臨床的に重要であった肺炎球菌，化膿性レンサ球菌，黄色ブドウ球菌などのグラム陽性球菌をターゲットとして開発され，ペニシリンアレルギーの患者も含めて広く用いられた。また，嫌気性菌に対しても有効性を認めた。しかし近年では，市中肺炎における非定型肺炎の重要性が認識されるようになり，βラクタム系抗菌薬（βラクタム系）が効かないマイコプラズマ肺炎やクラミジア・ニューモニエ肺炎の頻度が高く，これらの肺炎の第一選択薬としてマクロライド系が再び脚光をあびている。

マクロライド系抗菌薬は組織移行性が良好であり，抗菌薬としても重要であるが，それ以外のユニークな作用が明らかとなり，消化器疾患においても不可欠な薬剤となっている。今回，消化器疾患におけるマクロライド系抗菌薬の役割とその位置づけについて述べる。

マクロライド系抗菌薬（マクロライド系）は古くから広範囲な細菌感染症に使用されている薬剤で，皮膚科領域でも汎用されている抗菌薬のひとつである。そのせいか，投与法は旧態然としたもので，最近の PK／PD 理論に基づいたものではない。しかし，保険のしばりがあるため，保険で認められた投与法しか認可されていない。ここでは，皮膚科領域におけるマクロライド系の最近の知見を述べる。

マクロライド系抗菌薬（マクロライド系）の適応疾患は，浅在性化膿性疾患，呼吸器感染症，耳鼻咽喉科領域感染症，歯科口腔外科領域感染症，性感染症などが主なものである。産婦人科領域では，性感染症のなかでもクラミジア感染症，Mycoplasma genitalium，Ureaplasma urealyticumなどによる感染症などがマクロライド系の主な適応となるが，産婦人科では，妊娠中に合併した感染症疾患に対しても，安全性などを考慮して，しばしばマクロライド系が選択される。

歯性感染症の主な疾患を表 1 に示す。 ① 歯牙う蝕症から歯髄炎（図 1 の C3：う蝕が歯髄に達する），その後歯髄壊死から歯根膜炎となり歯根尖に肉芽，嚢胞を形成する（図 1，2：左下第1 大臼歯根尖に透過像を認める）。その後二次感染を認め，歯周組織炎，顎炎などを発症する。②歯槽膿漏が原因となる歯周組織炎（図 3），③不正な位置に萌出（半埋伏）した智歯が原因となる歯冠周囲炎，およびそれらが原因で顎骨や顎骨周囲に炎症が波及した骨炎，蜂巣炎，皮下膿瘍（図 4）などである。いずれも嫌気性菌および好気性菌の複数菌感染症で，嫌気性菌の占める割合が高い。嫌気性菌では プレボテラ属のβラクタマーゼ産生菌種が増加傾向で，歯科口腔外科領域で頻用されるセフェム系，ペニシリン系抗菌薬の抗菌活性は劣化している。歯性感染症の多くは歯槽部に炎症が限局し，切開，排膿などの適切な外科的処置，適切な抗菌化学療法が行われれば，数日で軽快することが多いが，ときとして宿主因子および初期治療の遅れなどにより重症化し，舌下隙，顎下隙，翼突下顎隙，側咽頭隙などの隙に炎症が波及し，開口障害，まれに気道閉塞などの症状が出現する。重症化に伴い嫌気性菌の検出頻度は増加する。歯性感染症において，マクロライド系抗菌薬（マクロライド系）は歯周組織炎（図 3）においてきわめて有用である。理由として，歯周組織炎の原因菌が嫌気性菌，およびグラム陰性菌であり，マクロライド系の組織移行性が良いことがあげられる。

1980 年代にびまん性汎細気管支炎（diffusepanbronchiolitis：DPB）に対するマクロライド系抗菌薬（マクロライド系）少量長期投与療法（マクロライド療法）の有効性が確立されて以来，マクロライド系の副鼻腔気管支症候群，気管支拡張症，慢性副鼻腔炎など慢性気道炎症への有効性が認められてきた。さらに欧米では，嚢胞性線維症における有用性が確立された。その有効性の機構として，抗炎症作用が重要な役割を果たしていることは広く認識されている。近年は，肺移植後の予後を決定する閉塞性細気管支炎への治療応用や，慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary diseases：COPD）の急性増悪への予防効果，さらにインフルエンザに対する効果などが注目されている。そして，これら疾患の病態に共通する炎症性サイトカイン・ケモカインの転写調節への作用がクローズアップされている。

細菌感染に対するマクロライド系抗菌薬（マクロライド薬）の新作用は，慢性気道感染症の代表的疾患であるびまん性汎細気管支炎（diffuse panbronchiolitis：DPB）に対する 14 員環と 15 員環マクロライド薬の有効性の機序を検討するなかから明らかとなってきた。マクロライド薬は，常用量の投与では緑膿菌に抗菌活性を示さないにもかかわらず，DPB の緑膿菌感染症例に長期投与すると，われわれの検討では，約半数の例において緑膿菌が消失することが明らかとなった1）。このことから，マクロライド薬長期療法の有効性の機序として，従来の気道分泌抑制作用や抗炎症作用のほかに，抗菌活性以外の抗緑膿菌作用が存在していることが強く示唆された。このように，マクロライド薬の細菌感染に対する機能調節作用は，主に緑膿菌を中心として検討されてきたことから，本稿では緑膿菌感染と宿主の免疫反応の関連性に焦点を当て，マクロライド薬の新作用を概説する。

近年になって，ライノウイルス感染における細胞側感染受容体や，酸性エンドゾームを介したライノウイルス RNA 進入経路が明らかにされてきた。この過程で酸性エンドゾームの pH維持機構として液胞型 ATPase の作用が明確になった。液胞型 ATPase 阻害薬 bafilomycin（バフィロマイシン）がマクロライド系抗菌薬であることから1），私たちは臨床で用いられるマクロライド系抗菌薬の効果を調べ，エリスロマイシンにも酸性エンドゾームの pH 上昇効果，およびライノウイルス感染抑制効果を有することを明らかにした。本稿では，近年研究が進んでいるマクロライド系抗菌薬のウイルス感染抑制作用およびウイルス感染に対する免疫調節について，ライノウイルスを中心に紹介したい。

マクロライド系抗菌薬は，細菌の蛋白合成阻害を作用機序とする抗菌薬のひとつであり，主にグラム陽性菌および非定型病原体に対して強い抗菌活性を示す。クラリスロマイシンに代表されるように，マクロライド系抗菌薬の安全性は高く，その多くは経口薬として外来で使用されている。しかし残念ながら，マクロライド系抗菌薬においても耐性菌の増加が問題となっており，特に肺炎球菌は，日本，香港，韓国などアジアの国々においてその頻度が高いことが知られている。ここでは，マクロライド系抗菌薬耐性（マクロライド耐性）菌の話題について，肺炎球菌，A 群溶血性レンサ球菌，マイコプラズマを取り上げ概説する。

レジオネラ肺炎は，市中肺炎のなかでも重症化することが知られている。グラム染色では検出されにくく，通常の培地では培養されないなど，診断が困難となる場合もある。また，細胞内に寄生するためβラクタム系抗菌薬は無効とされ，細胞内移行の良いマクロライド系抗菌薬やキノロン系抗菌薬を使用することが一般的である。今回われわれは急性腎不全を合併した重症レジオネラ肺炎で，これらの抗菌薬により改善した症例を経験したので提示する。

非結核性抗酸菌とは，M. tuberculosis，M. africanum，M. bovis，M. caprae，M. microti，M. leprae 以外の抗酸菌を指す（表 1）1）。現在のところ，100 種類以上ある非結核性抗酸菌のうち，約 60 種類がヒトの疾病の原因となるとされている2）。非結核性抗酸菌は，土壌，水，動物，植物など，環境中に広く遍在し，環境からの曝露との関連性が示唆されているが，通常の環境からの直接的な感染経路はまだ確定されておらず，ヒト－ ヒト感染もないとされている。環境からの感染の可能性としては，水道水がヒトの非結核性抗酸菌症の原因として最も多いと考えられている。ヒトに発症した場合，慢性呼吸器感染症，リンパ節炎，皮膚軟部組織感染症，骨関節感染症，播種性感染症（HIV 陽性・陰性両患者含む），カテーテル関連感染症の 6 つの病態をとる（表 2）。本稿では，当院で経験した症例を呈示し，次に非結核性抗酸菌による皮膚軟部組織感染症について概説する。

Fitz－Hugh－Curtis 症候群（FHCS）は，淋菌もしくはクラミジアの性感染症に肝周囲炎を合併した疾患の総称である。現在ではクラミジア・トラコマティスが主な病原菌となっている。FHCS は性感染症であるが，主訴が激しい上腹部痛のため，婦人科ではなく急性腹症として内科や外科の救急外来を受診する場合が多い。外科領域では試験開腹により診断される場合もあるが，基本的にはマクロライド系抗菌薬などの適切な抗菌薬により治癒できる疾患である。最近経験した FHCS の 2 例を呈示する。

マクロライド系抗菌薬（マクロライド系）の少量長期投与療法は，わが国の代表的な難治性気道系疾患であるびまん性汎細気管支炎（diffuse panbronchiolitis：DPB）に対する「エリスロマイシン少量長期投与療法（EM 療法）」に始まる。DPB は，本間，山中らによって 1969 年に疾患概念が確立された呼吸細気管支領域の慢性炎症を特徴とする疾患であり，合併する慢性気道感染の進行とともに呼吸不全に至る。1984 年，著者らによる EM 療法が導入1）されたことによって，本疾患の予後は著しく改善した。さらに，本療法の作用機序に関する研究は，慢性気道感染症の病態解明，特に気道炎症の病態とその役割に関する研究に大きな進歩をもたらし，14 員環，15 員環マクロライド系が有する抗菌活性以外の新作用に関わる研究領域に新たな展開をもたらした。