臨床精神薬理

認知機能障害はKraepelin以来統合失調症の中核的症状であると認識されてきたが,近年さらに認知機能への注目が高まっている。この障害の程度には個人差があるが,全般的に障害されていると報告されている。これらの障害は就労や日常生活に支障をきたすため,その適切な評価と治療法の開発が期待される。認知機能は神経心理学検査により評価されるがそれらは日常臨床にはなじまないことも多く,より臨床的に有用な評価方法の開発が望まれる。統合失調症の認知機能障害の治療では従来型抗精神病薬が認知機能障害に影響している可能性がある一方,新規非定型抗精神病薬は認知機能を悪化させない,または改善する可能性があり,まずは従来型から新規非定型に抗精神病薬を変更することが重要と考えられる。心理社会的アプローチも有用であるが,最近ニコチンα7受容体アゴニストやシグマ1受容体アゴニストなど認知機能改善が期待される薬剤の開発も行われてきている。 Key words :schizophrenia, cognitive function, neuropsychological test, atypical antipsychotics

統合失調症における認知機能障害はこの疾患の病態の中核をなすと考えられ,治療標的として注目されている。しかし,認知機能障害の定義は様々で,病態構造における位置づけも曖昧である。さらに,認知機能の評価方法も多様である。ここでは,臨床医学と基礎医学における認知の定義,および統合失調症での神経心理学の研究を概観した上で,統合失調症における認知機能障害の定義,実体,病態論における位置づけに関する筆者の考えを中心に述べ,最後に認知機能障害の評価にまつわるいくつかの臨床的問題点(精神症状との関連,認知機能障害の時間的変化,評価方法)についてふれた。 Key words :cognition, neuroimaging, neuropsychology, psychophysiology, schizophrenia

認知機能障害の脳病態を把握するためのツールとしては神経画像・神経生理検査が広く用いられている。本章ではまず統合失調症の認知機能障害を神経画像・神経生理検査から評価することの意義について,認知機能障害の責任部位の同定に加え,統合失調症のエンドフェノタイプとしての観点から述べる。後半では,認知機能障害と神経画像との関係について,最近注目されている拡散テンソル画像(diffusion tensor imaging;DTI)を例にとって概説する。統合失調症は単一の脳部位の障害ではなく,複数の脳部位間の機能的な統合不全が本態であると考えられている。この機能的なconnectivity障害の基盤としては,白質神経線維束の構造異常が推定されており,白質の統合性を評価するツールとしてDTIが用いられている。DTIにより統合失調症での異常が報告されている脳梁,帯状束,鉤状束,脳弓などの神経線維束について,認知機能障害との関係を概観した。 Key words :schizophrenia, cognitive dysfunction, diffusion tensor imaging, white matter, fornix

認知機能を評価するための神経心理検査は多数存在するが,統合失調症患者の認知機能障害を適切に査定するために標準化された評価バッテリーは未だ確立されたとはいえない状況にある。本稿においては,認知機能の分類(作動記憶,注意機能,実行機能等)とそれぞれの要素における代表的な神経心理検査について簡潔に述べる。また,統合失調症患者に対する認知機能評価バッテリーの考え方を説明し,その具体例として,Behavioural Assessment of the Dysexecutive Syndrome(BADS),Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia(BACS),Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery(CANTAB)等について紹介する。 Key words :cognitive function, test battery, Behavioural Assessment of the Dysexecutive Syndrome (BADS), Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS), Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)

統合失調症の治療に用いられる向精神薬が認知機能に及ぼす影響について概観した。まとめると,(1)第1世代抗精神病薬は,運動機能低下を来たすが,注意,記憶に関しては,用量や併用薬の影響があり,結論は得られない。(2)第2世代抗精神病薬は,認知機能障害を悪化させることは少ない。(3)抗パーキンソン薬は,注意と記憶機能を低下させる可能性が高い。(4)気分安定薬の中では,lithiumが記憶への悪影響をもたらすが,valproateとcarbamazepineによる影響は軽微である。(5)Benzodiazepine系薬物は,注意と記憶の機能低下を来たすことがある。(6)抗うつ薬については,三環系と四環系では記憶機能が低下する可能性があるが,SSRIとSNRIによる影響は現時点ではほとんどないとされている。 Key words :cognitive deficits, schizophrenia, psychotropic drugs

統合失調症患者の認知機能障害に関しては,神経心理学的検査を応用して評価・検討する試みが行われている。本稿では第1世代抗精神病薬が認知機能に与える影響について簡単に触れた後に,第2世代抗精神病薬が認知機能障害に与える影響について最近の知見を中心に紹介した。第1世代抗精神病薬に比べて第2世代抗精神病薬が認知機能に良好な影響を与えることについての臨床的なエビデンスは集積されつつあるものの,個々の第2世代抗精神病薬や領域ごとの認知機能改善に関する相違点についての臨床報告はまだ十分とはいえない状況である。抗パーキンソン薬の併用は認知機能を悪化させる可能性がある。統合失調症患者の社会的転帰は認知機能障害との関係だけでなく,心理・環境的要因も大きく影響する。今後は第2世代抗精神病薬を合理的に使用することで認知機能の改善を図ると同時に,作業療法や生活技能訓練などを並行して行い,包括的な治療アプローチを構築していくことが期待される。 Key words :schizophrenia, cognitive dysfunction, second generation antipsychotics, atypical antipsychotics

統合失調症の認知機能障害はこの疾患の中核的症状であると考えられており,近年,認知機能障害に対する関心が高くなっている。本総説では,統合失調症の認知機能障害の治療薬として期待されている薬剤の開発状況について述べる。特に,統合失調症患者の聴覚誘発電位P50の異常との関連が指摘されているニコチン受容体のα7サブタイプのアゴニスト(tropisetron,DMXB―A,SSR180711),および統合失調症のN―methyl―D―aspartate(NMDA)受容体機能低下仮説との関連で注目されているグリシントランスポーターの阻害薬(sarcosineなど)について,最新の研究成果と今後の展望について考察する。 Key words :cognition, α7 nicotinic receptor, NMDA receptor, glycine transporter

近年の分子生物学的検討により,シグマ受容体の概念は大きく変遷した。シグマ1受容体は,主として小胞体に存在する,膜2回貫通型の細胞内受容体である。脳内では部位特異的に,神経細胞,グリア細胞内に発現する。シグマ受容体は小胞体上のIP3受容体に直接連結し,小胞体からのカルシウム流出を増強する。リガンドによる受容体の細胞内移行は,作用の場を小胞体から細胞膜へシフトする働きを持つと推測される。本受容体は細胞膜へ移行後,カリウムチャンネルに結合し,NMDA受容体の活性,神経の興奮性を調節する。一方,精神活性物質などの慢性投与でもたらされるシグマ受容体数の増加は,リガンド非依存的にシナプスやミエリン形成を促進し,細胞の形態学的変化を誘導する。現時点における分子細胞,前臨床実験の結果を鑑みるとき,シグマ受容体の神経細胞分化・保護作用,抗うつ効果は,新規治療ターゲットとして注目に値すると考える。 Key words :sigma receptor, sigma―1 receptor, calcium, neuronal plasticity, depression

シグマ1受容体は,SSRIなどの抗うつ薬や神経ステロイドに親和性が高い特徴をもち,神経の分化・新生などの神経可塑的なプロセスや,情動ストレス,認知機能や薬物依存などの高次脳機能に対して広範囲に関与する。そして,細胞膜の脂質・糖脂質の分布を変化させることにより,成長因子・栄養因子の反応性を修飾し,効果を発現している可能性がある。うつ病に関しては,いくつかのシグマ1受容体リガンドが治療薬として国内で開発中である。DHEAなどの神経ステロイドの臨床試験も海外で行われている。シグマ1受容体の研究がさらに進展し,モノアミンと異なる新しい観点からの創薬が進むことが期待される。 Key words :sigma―1 receptor, depression, antidepressant, neurosteroid

PETによるヒト脳のシグマ1受容体を画像化するための放射性薬剤として[11C]SA4503を開発した。[11C]SA4503―PETの90分間のダイナミック計測により,ヒト脳のシグマ1受容体を計測できることが明らかになった。受容体は脳に広く分布し,アルツハイマー病では海馬でその低下が顕著であること,パーキンソン病の線条体では重症側でより低下する傾向が明らかになった。今後,統合失調症等の精神疾患への応用が期待される。また,[11C]SA4503―PETにより向精神薬等の薬物のシグマ1受容体占拠率の評価も可能であり,薬効評価の新たなツールとなることも期待される。 Key words :positron emission tomography, sigma 1 receptor, brain, [11C]SA4503

ポジトロンCT(陽電子放出断層撮像法,Positron Emission Tomography,PET)は短寿命のポジトロン核種を用いて,脳循環代謝・神経受容体などの画像化・定量化が可能な高次脳機能を検査できる技法である。シグマ1受容体は,発見の経緯や多くの向精神薬が親和性を持つことから精神疾患との関連が指摘され続けている。このため,PETを用いてシグマ1受容体を測定することは,精神疾患の病態生理や新たな経路を介した治療法の開発につながる可能性を秘めている。なお,現在ヒトのシグマ1受容体の定量測定ができるのはPETだけである。本編では統合失調症,うつ病,認知・記憶障害の病態生理におけるシグマ1受容体のかかわりに触れ,そのかかわりの深さから精神疾患においてシグマ1受容体をPETにより測定することの意義の大きさを表現しようと試みた。 Key words :positron emission tomography, sigma―1 receptor, schizophrenia, depression, cognitive impairment

多くの行動薬理学的・分子生物学的な研究から,シグマ―1受容体と精神疾患の関連が示唆されている。シグマ―1受容体遺伝子の転写領域のGC―241―240TT多型,エクソン1のGln2Pro多型などいくつかの遺伝子多型が明らかにされ,精神疾患との相関研究が行われた。最初に統合失調症との有意な相関が報告されたが,その後3報の追試において相関は否定された。これら4報のデータを集計し健常群883例,疾患群736例についてメタ解析を行ったが,統合失調症との相関は認められなかった。その他,アルツハイマー型認知症,覚せい剤乱用やアルコール依存症を対象とした研究が行われた。ここでは,これらの相関研究を中心に,精神疾患とシグマ―1受容体遺伝子との関連について概説する。 Key words :sigma―1 receptor, polymorphism, association study, schizophrenia

シグマ―1受容体は統合失調症や気分障害の病態に関与していることが報告されており,これらの精神疾患の治療ターゲットとして注目されている。統合失調症の認知機能障害はこの疾患の中核的症状であると考えられており,近年,認知機能障害に対する関心が高くなっている。最近筆者らは,統合失調症のN―methyl―D―aspartate(NMDA)受容体機能低下仮説に基づいた認知機能障害モデル動物において,選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)の1つであるfluvoxamineがシグマ―1受容体を介して改善作用を示すことを報告した。一方,精神病性(妄想性)うつ病の治療にSSRIの中でもfluvoxamineが最も治療効果があることが報告されており,fluvoxamineのシグマ―1受容体アゴニスト作用が精神病性うつ病の治療メカニズムに寄与していることが示唆されている。本総説では,統合失調症における認知機能障害の治療薬としてのシグマ―1受容体アゴニストの可能性および精神病性うつ病におけるシグマ―1受容体の役割について,最新の研究成果と今後の展望について考察する。 Key words :cognition, sigma―1receptor, NMDA receptor, psychotic depression, fluvoxamine

統合失調症の急性期治療を行うにあたり,olanzapine10mgを初回投与し,24時間以内にさらにolanzapine10mgを追加投与し用量を20mgにする群(急速増量群)とolanzapine10mg以下で治療を開始しその後72時間まで1日投与量の増量を行わない(非急速増量群)の2群に分けて前向きな検討を行った。その結果,(1)PANSSスコアの変化は,急速増量群で非急速増量群に比較して,治療初期(3日間)の総得点および陰性症状・認知障害といった中核症状で有意に大きい結果であり,初期よりolanzapine20mg投与することの有用性が示された。(2)7例で錐体外路症状を認めたが,いずれも軽度で,初期用量による違いはなかった。また1例に軽度の女性化乳房(プロラクチン値:15.72ng/ml)を認めたが,血糖値の上昇を含め,その他副作用の発現は無かった。Olanzapineは統合失調症急性期においても忍容性の高い薬剤であり,20mgで治療開始することの,有用性と安全性が示唆された。 Key words :schizophrenia, acute phase, olanzapine, initial dose, PANSS

BlonanserinはドパミンD2受容体に加えてセロトニン5―HT2A受容体を遮断するという,第二世代抗精神病薬に特徴的な性質を有している化合物であり,現在,抗精神病薬として開発中である。Blonanserinは統合失調症の陽性症状,陰性症状,認知障害などへの効果を裏付ける代表的な薬理試験において,強い作用を示した。一方,錐体外路症状,過鎮静・眠気,ふらつきなどの副作用を評価する試験において,その作用は軽度であった。また,D2受容体及び5―HT2A受容体に対する選択性が既存の第二世代抗精神病薬に比べて高く,起立性低血圧,眠気,体重増加,消化器系障害,記憶障害などの副作用に関与するアドレナリンα1,セロトニン5―HT2C,ヒスタミンH1あるいはムスカリンM1受容体への親和性は低かった。以上の結果は,blonanserinが統合失調症の陽性及び陰性症状を改善し,錐体外路症状の誘発頻度が低く,既存の抗精神病薬よりも眠気,起立性低血圧,体重増加などの副作用発現が少ない薬物であることを示すものであり,このことは臨床試験の結果と一致するものであった。本論文では,blonanserinの薬理学的特徴についてまとめた。 Key words :blonanserin, second―generation antipsychotics, D2 receptor antagonist, 5―HT2A receptor antagonist, schizophrenia