臨床精神薬理

1996年に非定型,その後第二世代といわれる新規の抗精神病薬が,また1999年にはセロトニン選択的再取り込み阻害薬が本邦に上市され,2004年に抗認知症薬として初めて抗コリンエステラーゼ阻害薬が導入された。この10年間はある意味精神科臨床,特に薬物治療にとって大きな変革の時期であった。しかし真の意味で大きな前進が得られたのであろうか? 期待される大きな成果がこれらの新規向精神薬によってもたらされたのであろうか? 新しい向精神薬が日本の臨床に与えたインパクトについて概観するとともに,次の世代に向けた精神科薬物治療の方向性について展望する。 Key words :antipsychotics, antidepressants, clinical psychopharmacology

ここ10年の間に統合失調症の薬物療法は,Evidence Based Medicineの潮流を受けて,新規抗精神病薬(新規薬)のefficacyを探るRandomized Controlled Trial(RCT)の結果が重要視されてきた。多くのRCTでは,従来型抗精神病薬(従来薬)の対照薬としてhaloperidolが選ばれたが,新規薬との優劣を検証する場合には,その用量設定が鍵となることが判明した。新規薬は,錐体外路症状,陰性症状,認知機能障害,再発予防やQuality of Lifeの向上などにおいて,ベネフィットが多いという当初の期待をこめた見解は,従来薬と比較した多数のefficacy試験でかなりの程度実証され,第一選択薬という不動の地位を確立したかに思われた。しかし,欧米の政府主導の大規模なeffectiveness試験の結果より,新規薬の効果面での明らかな優越性は疑問視され,薬剤による違いも大きくないことが判明した。その一方で,体重増加をはじめとした新規薬の副作用プロフィールが使い分けのポイントに浮上し,新規薬の治療効果を検証するためには,リスク/ベネフィットからの視点が不可欠になってきた。今後我々が新規薬の真の力量を知るためには,エビデンスの質と量を問いながら,冷静かつ総合的に見極めていく見識が必要となるだろう。 Key words :efficacy, effectiveness, new―generation antipsychotic, meta―analysis, relapse prevention

統合失調症の薬物療法は新規(第二世代)抗精神病薬の臨床導入により変化が見られている。統合失調症の治療目標は症状の消去から,患者の社会復帰やQOLの向上に当てられるようになり,リハビリテーションの重要性はますます増している。結果として,SGAを単剤かつ適正な用量で使用することの重要性が再認識されるようになり,多剤大量療法の問題に注目が集った。本稿では,SGAがわが国の臨床に導入されてからの,抗精神病薬の多剤大量療法の改善状況について検証した。SGAの導入後,一時的に多剤併用療法の頻度が増えたものの,大学病院や,外来を中心にSGAの単剤療法が中心となりつつあることが分かった。今後は入院患者においても単剤両方の普及が望まれ,そのためには個々の医師に対する啓蒙や意識付けが重要と考えられた。 Key words :schizophrenia, second generation antipsychotics, polyphamacy

非定型抗精神病薬(以下非定型薬)は本来錐体外路症状を減らすということが特徴であり,その延長か,全体として副作用が少ないという印象で急速に普及した。しかしながら,その後体重増加,血糖上昇,高プロラクチン血症の問題が続々と注目された。ここ最近の大規模研究やメタ解析の結果から,非定型薬と定型抗精神病薬(定型薬)を比較したところ,効果においては定型薬が適正量を使用されればさほど変わらず,むしろ最大の違いは前述のような副作用において見られることが分かった。本稿では,こうした理解がここ数年のことであることを指摘し,論文やガイドラインにおけるここ10年間の副作用の取り扱いの変遷を取り上げて説明した。また非定型薬によって副作用面で改善した点としては,具体的に何ということよりも,むしろ身体の検査の重要性や良好なアドヒアランスのために患者の主観により焦点を当て,患者の本音を知るべく努力するようになったことを挙げた。また新薬に対する過剰な期待に対し警鐘を鳴らし,統合失調症治療が今後どうあるべきかについて言及した。 Key words :second generation antipsychotics, extrapyramidal symptom, weight gain, adherence, side―effect

精神科リハビリテーションの近年の発展の歴史と,新規抗精神病薬の出現によって生じた変化について述べた。1980年代に登場した多くのいわゆる陰性症状改善薬は,当時普及しつつあったリハビリテーション概念と解離したままで,当事者からも臨床家からも支持を得ることはなかった。一方,1990年代より出現した新規抗精神病薬はより包括的な,あるいは主観的な評価を重視しており,精神科リハビリテーション概念ともよく適合して,双方のharmonizationというべき展開をみせている。一方で,今なお不十分なadherenceへの取り組みなど課題も多い。この面では心理教育をはじめとした既存のリハビリテーション・プログラムでは限界があり,さらなる研究が必要である。 Key words :rehabilitation, pharmacotherapy, psychoeducation, new generation antipsychotics, adherence

SSRI,SNRIがわが国に導入されて以来,多くのうつ病治療アルゴリズムやガイドラインにおいて第一選択薬として採用されるに至っている。旧来の三環系・四環系抗うつ薬との比較では有効率においてほぼ同等,心毒性の少なさなど安全性において明らかに勝っている。ただ「飲みづらさ」につながる副作用の発生率は三環系抗うつ薬と大差があるわけではない。SSRI,SNRIがわが国のうつ病治療に与えたインパクトをまとめれば,1)うつ病治療の軸を「鎮静」から「活性化」へと変化させた,2)効果は疾患特異的ではなく,「抗うつ薬」という治療薬カテゴリーを考え直す契機を与えた,3)薬物相互作用,賦活症候群や若年者における自殺念慮の誘発の可能性,中止後症状などへの意識を高めた,4)うつ病のモノアミン仮説をさらに曖昧なものにした。 Key words :antidepressants, tricyclic antidepressants, SSRI, SNRI, monoamine hypothesis

長らく不安の治療はbenzodiazepine系抗不安薬の独壇場であった。1980年にアメリカ精神医学会の精神障害の診断・統計マニュアル第3版(DSM―III)が不安障害を定義・分類したことと,抗うつ薬として登場した選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)がいずれの不安障害にも有効なことが明らかになったことから,“不安”の治療ではなく,“不安障害”の薬物療法が始まった。ここ10年間での不安障害の薬物療法の変化は,エビデンスに基づいたガイドラインでは,benzodiazepine系抗不安薬による不安の治療から,SSRIによる不安障害の治療への変化ということができる。しかし,臨床の現場では,SSRIが次第に使用されるようになってきたにもかかわらず,依然としてbenzodiazepine系抗不安薬が活躍している。 Key words :anxiety disorder, benzodiazepine, drug treatment, SNRI, SSRI

コリンエステラーゼ阻害薬(Cholinesterase inhibitors:ChEIs)は以前から医療などに用いられてきた薬であるが,代表的な認知症疾患であるアルツハイマー病の治療薬として承認されたのは1993年のことである。ChEIsはその作用機序からアルツハイマー病の根治的な治療薬ではないが,多くの臨床試験からその有効性は確かめられている。一方で,近年はChEIsとは作用の異なる新たな抗認知症薬の開発が続々と進んでいる。しかし,初めて抗認知症薬として承認されたChEIsがここ十数年の間に認知症の研究,治療,介護の分野に与えた変化はかなり大きいものであり,今後もChEIsが認知症の医療・研究に与える影響は当分続くと考えられる。 Key words :cholinesterase inhibitors, Alzheimer's disease, dementia, treatment

初発あるいは再燃の統合失調症患者の激しい精神運動興奮状態もしくは激越状態の患者においてolanzapine口腔内崩壊錠の有用性を検討した。PANSS―EC,臨床的全般改善度CGI(Clinical Global Impression)にて症状の評価を投与前,投与1時間後,4時間後,8時間後,24時間後および7病日に行った。看護師による服薬コンプライアンス評価(NAMA(R):Nursing Assessment of Medication Acceptance)と患者自身による薬物受け入れ態度の評価(DAI―10:Drug attitude Inventory―10)も実施した。登録基準はPANSS―EC合計点30点以上である。症例は12例で,olanzapine口腔内崩壊錠投与量は24時間内平均用量17.92mg,7日後平均用量は16.25mgであった。PANSS―EC合計点は,ベースライン31.6(30~34),1時間後27.6,4時間後25.4と低下し,7日後には16.3となった。「興奮」と「緊張」「衝動性の調節障害」の変化量が大きかった。DAI―10により患者自身の服薬受け入れ良好例と評価された例は10例であり,NAMA(R)によっても服薬受け入れ良好群と評価された。以上からolanzapine口腔内崩壊錠を主剤とする治療法は,急性期の薬物治療において症状の改善および静穏作用という点から,非常に有用であると考えられた。 Key words :acute phase schizophrenia, severe agitation, olanzapine oral disintegrating tablet, calming, clinical effect

1つのSSRIで効果不十分な場合に,異なるSSRIへの切り替えが有用かどうかについてはあまり検討されていない。今回,うつ病患者を対象に,paroxetineからfluvoxamineへの切り替えによる有用性の検討を行った。効果不十分例は,paroxetineが単剤で6週間以上投与され,かつ30mg/日以上の投与が2週間以上含まれる患者を対象とし,SIGH―Dによる評価を,切り替え直前および切り替え後2,4,6,8週目に実施した。また,副作用脱落例についても,fluvoxamineへの切り替え後の副作用の経過観察を行った。その結果,paroxetine効果不十分またはparoxetineの副作用による脱落が見られたうつ病患者において,fluvoxamineへの切り替えが有用である可能性が示唆された。その要因として,両剤の薬理プロファイルおよび薬物動態の相違が関与しているかもしれない。 Key words :SSRI, depression, fluvoxamine, paroxetine, switching

バルプロ酸非併用の成人難治てんかん患者132例を対象として,lamotrigine併用療法の有効治療用量を検討するために,非盲検下で2用量(100mgおよび300mg/日)並行群間比較試験を実施した。10~16週間投与後の最終全般改善度は300mg群(37例)が100mg群(50例)よりも有意に優れ(p=0.0184,Wilcoxon二標本検定),改善率は300mg群で高くなる傾向を認めた(43%vs24%)。発作頻度減少率,発作日数減少率,発作頻度改善度,発作の強さ・長さの改善度も全て300mg群が有意に優れていた。Lamotrigineとの因果関係を否定できない有害事象の発現率は100mg群25%,300mg群58%であった。主な副作用は傾眠,浮動性めまいで,軽度から中等度の発疹が10例(100mg3例,300mg7例)に認められた。概括安全度の判定分布および安全率は100mg群が優れていたが,中止に至った有害事象の発現率は同程度であった。因果関係が否定できない重篤な副作用は社会逃避行動1例が100mg群に認められた。有用性の判定分布および有用率は両群間に有意差を認めなかった。以上の結果から,バルプロ酸非併用の成人難治てんかん患者に対する有効性において,300mg群の100mg群に対する優位性が認められ,lamotrigineの用量反応性が示された。また,300mg群の100mg群に対する忍容性も良好であることが示された。 Key words :lamotrigine, seizure, epilepsy, dose―ranging study, add―on therapy

抗てんかん薬lamotrigine(LTG)の成人難治てんかん患者176例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較による第III相臨床試験を行った。LTGは現在使用中の抗てんかん薬にadd―onした。LTG群の最終全般改善率は34%で,プラセボ群の24%と比べ有意差はみられなかったが,最終全般改善度の判定分布は,LTG群がプラセボ群に比べ有意に(p=0.0119〔Wilcoxon二標本検定〕)優れていた。部分発作の発作頻度減少率も,LTG群で一貫してプラセボ群よりも優れ,二次性全般化発作では有意差(p=0.0160〔Wilcoxon二標本検定〕が認められた。LTG群の副作用発現率は37%,プラセボ群25%で,LTGの主な副作用は傾眠,浮動性めまいなどであったが,概括安全度の判定分布には有意差を認めなかった。また有用度の判定分布は,LTG群が有意に優れていた。以上,成人難治てんかんに対するLTGのadd―on投与は,有効で忍容性も良好であることが示された。 Key words :lamotrigine, anti―epileptic drug, add―on therapy, refractory epilepsy, double blind

Blonanserin(BNS)の統合失調症患者に対する長期投与時の安全性及び有効性を,多施設共同オープン試験で検討した。解析対象例321例のうち,28週(182日)以上投与されたのは264例(82.2%),52週(364日)以上が155例(48.3%)であった。最終評価時のPANSS及びBPRS合計スコアは投与前より減少し,陽性及び陰性症状のいずれにも改善を示した。また,最終全般改善度改善率(「著明改善」+「中等度改善」の割合)は,28週後が51.9%,最終評価時は48.1%と長期投与でも改善効果を維持した。試験期間内に発現した有害事象及び副作用発現率はそれぞれ96.9%,68.5%で,28週(182日)以上投与した症例でも同様であった。抗精神病薬の使用で問題となる錐体外路系副作用発現率は35.8%であり,新たに遅発性ジスキネジアなどの運動障害は発現しなかった。また,他の抗精神病薬で問題となるプロラクチン上昇,体重増加,起立性低血圧,過度鎮静,耐糖能異常などのリスクも低いと推察された。以上より,BNSは第二世代抗精神病薬の特徴を有し,長期間投与しても安全性に大きな問題はなく,精神症状改善効果が持続する有用な統合失調症治療薬であると考えられた。 Key words :blonanserin, serotonin―dopamine antagonist, schizophrenia, long―term study, safety

Paroxetineは2000年11月に発売以来,その効果と安全性が強調され,精神科医のみならず,他科の医師からも処方され発売量が伸びている。これまでもその退薬症状については様々な報告がなされているが,二重身を呈したものは現在のところ見受けられない。初診時45歳の女性患者は,パニック障害,身体表現性障害の診断でparoxetine20mg/日を8ヵ月余り服薬していたところ,自らの判断で中断することにより二重身が出現した。その体験は,自分の身体がそこにあると実感したまま,その身体から離れて「お花畑の上を飛んでいく」というものであった。夢幻様状態を呈する中,実体的意識性により見えない二重身を体験するといった場面型の要素を有する鏡像型の二重身と考えられた。Paroxetineの退薬によって,意識変容を背景に二重身という稀な精神症状をきたすことがあることには注意すべきである。 Key words :selective serotonin reuptake inhibitor(SSRI), paroxetine, withdrawal, double, dream―like state

統合失調症治療のアルゴリズムがさまざま提唱されているが,抗精神病薬の選択の実態についての報告は少ない。そこで当院での統合失調症患者における初回治療時の抗精神病薬選択の現状を報告した。対象は2002年1月から2006年12月に当院で初回治療をおこなった統合失調症患者67人であった。初回治療時の薬物選択は単剤でrisperidone47人,olanzapine13人,perospirone1人,haloperidol注射製剤5人,未投与1人であった。初回治療時の抗精神病薬単剤で6ヵ月間治療できたのは21人(31.3%)であった。脱落後の薬物選択の概要は,risperidone脱落例29名中6人がperospironeへの変更または追加,olanzapine脱落例10人中5人がrisperidoneへの変更または追加,haloperidol注射製剤脱落例5人中3人がrisperidoneへの変更であった。限界のある調査だが抗精神病薬選択の現状についての1つの資料となればと考えて報告した。 Key words :choice of antipsychotics, first time treatment, schizophrenia

注意欠陥/多動性障害(AD/HD)は小児に高頻度にみられる精神障害である。AD/HDの薬物治療では有効性や安全性に関するエビデンスが豊富な中枢刺激薬であるmethylphenidate(MPH)が広く使われている。しかしMPH速放錠(MPH―IR)は作用時間が3~4時間と短く,1日に複数回服薬する必要があり,アドヒアランスの低さが問題である。そこでアドヒアランスを改善するために開発されたOROS(Osmotic Controlled―Release Oral System)MPHは,急性耐性獲得を回避するためのascendingな薬物動態に基づき12時間の持続的効果を生じるMPH徐放錠である。海外の臨床試験の結果によれば,その効果はMPH―IRと同等以上で,副作用プロフィールもほぼ同じである。さらにOROS MPHは,その薬物動態特性より急激にドパミン神経活性の亢進を引き起こさないことからMPH―IRに比べて依存リスクは小さいと考えられる。 Key words :attention‐deficit/hyperactivity disorder (ADHD), methylphenidate (MPH), Osmotic Controlled―Release Oral System (OROS), dopamine, dependence