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臨床精神薬理

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Volume 13, Issue 3, 2010

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  • 【展望】
      • Duloxetine登場
        Author: 村崎光邦
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        Source: 臨床精神薬理 13巻3号, 435-462 (2010);
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        待ちに待ったduloxetineの登場である。高力価でバランスのとれたSNRIで,前頭葉皮質にserotonin,noradrenalineのみならずdopamineの細胞外濃度を上昇させる。強力で速効性を示す抗うつ作用が発揮されて,米国では2004年に承認されたのに対して,わが国では臨床試験の段階で苦労させられて,難産の末での登場だけに感慨ひとしおである。特筆すべきは,うつ病の中核症状としての抑うつ気分,仕事と活動,精神運動抑制への効果に優れていることと,米国では線維筋痛症への適応が取れているように,身体的痛み症状にも効果を発揮することである。こうした作用は寛解率を高める効果が期待される。有害事象はSSRIに似た消化器症状が多いが,20mgから始めて40~60mg/日で維持すれば,問題なく,賦活症候群や中止時症候も少なく,体重を増加させず,性機能障害はSSRIより低い,など忍容性にも優れている。Duloxetineがうつ病薬物療法の第一選択薬としてうつ病に苦しむ方々にとって大きな福音になることを確信している。 Key words : duloxetine, SNRI, core symptom, physical pain, remission rate
  • 【特集】新規抗うつ薬duloxetine
      • Duloxetineの基礎：薬理作用と薬物代謝
        Authors: 阿部浩司,  ほか
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        Source: 臨床精神薬理 13巻3号, 463-475 (2010);
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        本稿では,セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(Serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor : SNRI)である抗うつ薬,duloxetineの神経薬理学的特徴および薬物代謝について解説する。In vitroおよびin vivo試験において,duloxetineはセロトニン(5-HT)およびノルアドレナリン(NA)双方のトランスポーターを選択的かつ強力に阻害した。一方,アドレナリン,ドパミン(DA),ヒスタミン,アセチルコリン等の各種受容体やイオンチャネルに対してほとんど親和性を示さなかった。In vivoマイクロダイアリシス試験においては,ラットの前頭葉皮質における細胞外5-HTおよびNA濃度を増加させ,DA濃度も増加させた。また,うつ病の動物モデルを用いた行動薬理学的検討では,マウスおよびラットの強制水泳による無動時間を短縮し,ラットの学習性無力状態を改善した。Duloxetineは,ヒトで効率的に代謝されることが示され,最初の酸化反応にcytochrome P450(CYP)1A2が主に関与しており,少ないながら2D6も関与した。循環血中に存在する代謝物のin vitro薬理活性は非常に弱かった。臨床薬物相互作用試験においてduloxetineは,臨床的に問題となる変化はなかったが,duloxetineの血漿中濃度はCYP1A2あるいは2D6の強力な阻害剤により上昇した。Duloxetineは,CYP2D6に対して中程度の阻害を示した。以上,duloxetineは選択的かつ強力に5-HTおよびNA双方のトランスポーターを阻害することにより5-HTおよびNA神経系に作用し,幅広いスペクトルを有する抗うつ薬として期待される。 Key words : duloxetine, serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor(SNRI), preclinical pharmacology, drug metabolism profile, CYP1A2, CYP2D6, antidepressant
      • DuloxetineのPETによる臨床評価―向精神薬の用量設定におけるPETによる標的分子イメージングの有用性―
        Authors: 高野晶寛,  ほか
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        Source: 臨床精神薬理 13巻3号, 477-482 (2010);
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        近年,新規向精神薬の臨床評価に,positron emission tomography(PET)による標的分子のイメージングから得られる薬物動態の情報が不可欠となってきている。Duloxetineは,セロトニントランスポーターとノルアドレナリントランスポーターに高い親和性を有し,それぞれの再取り込み阻害作用を持つserotonin noradrenaline reuptake inhibitor(SNRI)と呼ばれる新規抗うつ薬の1つである。われわれは第1相臨床試験においてduloxetineによるセロトニントランスポーターの占有率およびその経時的変化から至適用量を検討した。本試験の結果から,duloxetineは40mg以上で,selective serotonin reuptake inhibitor(SSRI)で薬効発現が報告されている80%のセロトニントランスポーター占有率を呈する可能性が高くなることが明らかとなり,臨床用法・用量に関して有用な情報が得られることを示した。また,近年提唱されてきたPET等を用いた探索的臨床試験に関するガイドラインについても言及した。 Key words : PET, antidepressant, serotonin transporter, occupancy, duloxetine
      • 国内におけるduloxetineの臨床試験成績
        Author: 樋口輝彦
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        Source: 臨床精神薬理 13巻3号, 483-500 (2010);
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        セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み阻害剤(SNRI)であるduloxetineの,主要な国内臨床試験の成績を紹介した。健康被験者におけるduloxetineの薬物動態プロファイルを確認した後,うつ病・うつ状態の患者を対象として30mg以下の用量にて臨床試験を実施したものの,十分な有効性が証明できなかった。そこで,用量を40~60mgに上げ,有効性及び安全性を検討したところ,Hamiltonのうつ病評価尺度17項目の合計評点の変化量を主要評価指標とした試験においてduloxetineのplaceboに対する優越性が検証され,paroxetineに対しては変化量が数値で優っていた。安全性においても,臨床上特に問題となる所見はみられなかった。また,投与期間を52週間とした長期投与試験においても,duloxetineの抗うつ効果が長期間にわたり維持され,有害事象の発現率は大きく増加せず,特異的な有害事象はみられなかった。以上の結果より,duloxetineはうつ病患者に対する薬物治療の第一選択薬の一つとして,有用な薬剤になり得るものと考えられた。 Key words : duloxetine hydrochloride, SNRI, depression, clinical trial
      • 海外治験結果からみた大うつ病性障害におけるduloxetineの有効性と安全性
        Authors: 小野久江,  ほか
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        Source: 臨床精神薬理 13巻3号, 501-508 (2010);
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        Duloxetineは,米国の製薬会社であるEli Lilly and Companyにより開発された抗うつ薬であり,米国では40mg/日~60mg/日,欧州では60mg/日の推奨用量で,それぞれ2004年8月,および12月に大うつ病性障害を適応症として承認されている。本稿では,海外で数多く実施されている臨床試験(治験)のうち,米国および欧州での承認データとなった急性期治療における治験(duloxetine:40mg/日~120mg/日),および継続治療における治験(duloxetine:60mg/日~120mg/日)結果を紹介する。急性期治療における治験では,duloxetineは40mg/日~120mg/日の用量範囲で有効性と忍容性が示されたが,60mg/日以上での用量依存的な効果の増大は認められなかったため,有効用量としては60mg/日までと考えられた。継続治療における治験では,高い忍容性とともに,特にduloxetine 60mg投与群でうつ病再燃予防効果が示された。今後,日本の臨床の場においても,これらの海外データが活用されることが期待される。 Key words : duloxetine, depression, registry clinical trial
  • 【総説】
      • Duloxetineと選択的セロトニン再取り込み阻害薬の有効性に関する比較―二重盲検ランダム化比較試験のプール解析から―
        Authors: 小野久江,  ほか
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        Source: 臨床精神薬理 13巻3号, 533-545 (2010);
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        近年,日本で使用可能な抗うつ薬の種類は広がっており,海外と比較してその種類は限られるものの,日本でも抗うつ薬の特性に着目した選択をすべき時代に入ったと考えられる。その中で,日本での新規導入が予定されているduloxetineの特性を紹介することは重要な意味を持つと考え,本稿では,米国での二重盲検ランダム化placebo対照比較試験を用いた,2つのプール解析結果を紹介する。寛解率に関しては,duloxetineと選択的セロトニン再取り込み阻害薬は総合的には同程度に有効であるが,中等度から重度のうつ病患者における寛解率はduloxetineで高い可能性が示唆された。症状別では,duloxetineは全般的症状,中核症状,エネルギーおよび興味のレベルの改善や,仕事と活動,精神運動抑制,性的関心(生殖に関する症状),心気症の改善に有益性が高い可能性が示された。特定の集団に対して,より大きな効果が期待できる抗うつ薬を選択することは,寛解に到達する機会を増加させる一助になると思われる。今回の解析結果は,エビデンスに基づく治療方針を患者に対して考慮するにあたって重要な意味を持つと考える。 Key words : duloxetine, SSRI, randomized double-blind clinical trial, major depressive disorder
  • 【資料】
      • 治療抵抗性統合失調症に対するolanzapineの有用性―Clozapineとの比較を中心に―
        Authors: 倉持素樹,  ほか
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        Source: 臨床精神薬理 13巻3号, 547-559 (2010);
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        治療抵抗性統合失調症の治療は今なお難しい。2009年4月,治療抵抗性統合失調症に対する治療薬としてclozapineが本邦でも承認された。しかし,clozapineで効果があったとされる治療抵抗性統合失調症の基準は多くの試験で異なる。一方,clozapineと類似した作用特性を有しているolanzapineは,治療抵抗性統合失調症に一定の効果があるのではないかと考えられており,これまでいくつかの症例検討や前向きオープン試験が報告されてきた。さらにolanzapineとclozapineの無作為化二重盲検比較試験もいくつか行われており,治療抵抗性統合失調症の基準が厳格でない臨床試験では,高用量のolanzapineと低用量のclozapineで同等の有用性を持つことが示唆された。またclozapineでは顆粒球減少や心筋炎・心筋症のリスクがolanzapineより高かったが,体重増加,高血糖・高脂血症のリスクは両薬剤とも同程度であった。これまでのエビデンスから,今後は治療抵抗性統合失調症に対するolanzapineの高用量使用時の安全性,olanzapineとclozapineの使い分けのための基準の研究が重要と考えられた。 Key words : treatment-resistant, schizophrenia, olanzapine, clozapine, high dose
  • 【特別寄稿】
      • Clozapine：治療抵抗性統合失調症および自殺予防への適用
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        Source: 臨床精神薬理 13巻3号, 585-599 (2010);
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        1950年代にchlorpromazineおよびその他の抗精神病薬が導入される以前において,統合失調症の発病は生涯にわたる機能障害および長期入院を意味した。人口の約1%が罹患する同疾患に対する効果的な身体的治療法がなかったためである。その後用いられた一連の抗精神病薬は,妄想,幻覚,思考の解体といった陽性症状に対する明らかな効果があり,統合失調症に新しい治療法をもたらし,患者の地域社会での生活を可能にした。一方,約30%の患者には,十分な治療反応性が示されなかった。さらに,認知機能障害,陰性症状,感情障害,自殺傾向に対する効果は限定的であった。これらの症状は陽性症状から独立しており,たいていの患者において機能的転帰をより大きく左右することが指摘されている。よって,機能的予後の薬物療法による改善は,当時は比較的小さいものであった。さらに,これら初期の抗精神病薬に伴う主な有害事象である錐体外路系症状(EPS)は,quality of life(QOL)およびコンプライアンスに対して非常に不利であった。 陽性症状への効果にEPSが併存することは,抗精神病薬の典型的な特性と考えられていた。よって,EPS発現がほぼ皆無でありながら臨床効果を示す初の抗精神病薬であるclozapineは「非定型」抗精神病薬と呼ばれ,この名称は陽性症状への有効性とEPSとが区別された一連の薬剤の特徴を表す用語となった。特にclozapineは,通常量の定型抗精神病薬および他の非定型抗精神病薬に反応しない統合失調症患者(全体の約30%)の3分の2において,陽性症状の軽減に効果があることもわかった。また,EPSのため他剤に対する忍容性が得られない患者にも有用であり,さらに重要な特徴として,生命予後に有利な自殺防止効果を示す。また社会・認知機能のいくつかの領域の障害もclozapineは改善し,全般的機能およびQOLを向上させうる。 Clozapineは他の抗精神病薬よりも無顆粒球症を引き起こす頻度が高いとされるが,白血球数のモニターにより発症率は0.5%未満に低下しており,同副作用による死亡例は現在ではきわめてまれである。Clozapineは体重増加およびその他の代謝性副作用,心筋炎,頻拍,流涎,けいれんも引き起こすが,陽性症状,自殺のリスク,認知・社会機能改善における優位性からリスク対効果比が大きく,統合失調症の治療において非常に大きな役割を担っている。最近の研究では,clozapineが主に自殺予防効果により,統合失調症患者の死亡率を低下させることが示されている。Clozapineの効用を十分理解し適切に用いることは,多くの統合失調症患者のQOLおよび生命そのものの予後改善につながると考えられる。 Key words : clozapine, antipsychotic, schizophrenia, treatment resistant, agranulocytosis, psychosis, cognition, atypical, typical
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