臨床精神薬理

抗精神病薬へのアドヒアランス不良は,病状の改善を妨げる確立されたリスクファクターであるが,統合失調症などの精神疾患においてはアドヒアランスが思わしくないことが少なくない。ゆえに,持効性抗精神病薬(long acting injectables : LAIs)の果たす役割は大きいと期待されるが,現実的には様々な障壁があり,過少使用のためにより良好な予後を達成する妨げとなっている可能性がある。近年従来型デポ剤(depot antipsychotics)に加え,新規LAI製剤が使用できるようになってきた。本稿では,LAIの特徴と役割,適応,投与間隔および今後の課題に関するnarrative reviewを提供することにより,そうした薬剤の立ち位置を考察したい。本特集が精神疾患に対するLAI使用に関する議論をさらに深め,その適正使用推進に寄与することにより,治療予後を改善させることを期待したい。 Key words: long acting injectable antipsychotics, relapse, review, schizophrenia

抗精神病薬によって再発リスクは大きく低下する。しかし,必ずしも内服が継続できない症例が存在することから,持効性抗精神病薬注射剤(LAI)は有効な治療戦略である。本稿では,LAIの経口薬に比した有用性について筆者らが行った3つのメタ解析を中心に概説する。効果に関して,無作為化比較試験(RCT)を対象としたメタ解析では,LAIと経口薬の差は認められなかった。しかしRCTにおいては選択バイアス等から臨床におけるLAIの効果が反映されていない可能性がある。そこで筆者らはミラーイメージ試験を対象に同様のメタ解析を行ったところ,ミラーイメージ試験においてはLAIが経口薬の効果を大きく上回っていることが示された。さらに,コホート研究を対象に行ったメタ解析においても,LAIは経口薬に比して入院頻度を有意に低下させることが示された。副作用に関しては,注射部位の反応などの問題はあるものの,LAIと経口薬で明確な差は認められなかった。対照的な3つの試験デザインによる結果については,それぞれのデータの性質を理解し,注意深く解釈する必要がある。 Key words: long acting injectable antipsychotics, randomized controlled trials, mirror image studies, Cohort studies, schizophrenia

paliperidone palmitateの1ヵ月製剤(PP1M)は本邦に導入され,統合失調症患者への維持治療において重要な位置を占めている。欧米ではその3ヵ月製剤 (paliperidone palmitate 3-month formulation:PP3M)がすでに臨床導入されている。PP3Mは,まずPP1Mによって少なくとも4ヵ月間有効性と忍容性の検証をした後に,PP1Mの3.5倍の用量で開始することになっている。PP3Mのような投与間隔が極めて長いLAIによって,患者の受け入れの促進,治療継続性の向上,中断後の猶予期間の延長,離島など通院が困難な患者への投与などの点で臨床的なメリットが得られるかもしれない。一方で,PP3Mによる治療中に重篤な副作用が出現した場合の対応は,より難しくなることが予想されるので,PP3Mを開始する前の忍容性の検証には慎重を期す必要がある。このために,PP1Mの開始の前提としてのpaliperidoneあるいはrisperidone経口薬による有効性,忍容性の検証方法をもっと明確にすべきであり,PP3Mに向けてのPP1Mによる検証期間についても,さらなる臨床的な検討が必要かもしれない。そして,PP3Mでは患者への説明と同意の確認をより慎重かつ確実に進める必要があり,本邦で既にclozapineにおいて行っているような,文書による説明と文書同意を必須とすることも考えるべきではないだろうか。 Key words: schizophrenia, paliperidone, palmitate 3-month formulation, dosing and switching strategies, long-acting injectable antipsychotics

双極性障害に対する薬物療法は急性期治療と維持期治療に大別される。急性期には気分安定薬や抗精神病薬(場合により併用)を使用して気分の安定化を目指す。一方で,維持期には有効性と安全性のバランスに優れた薬剤を継続的に投与し,気分症状の再発予防を目指す。維持期の再発予防に関するネットワークメタ解析では,気分安定薬の他,非定型抗精神病薬の有用性が報告されている。一方で,双極性障害や統合失調症などの慢性精神疾患患者では,再発の原因として服薬アドヒアランス不良が重要視されている。服薬アドヒアランスを良好に保つための選択肢の1つに抗精神病薬持続性注射製剤が考えられるが,双極性障害に対する抗精神病薬持続性注射製剤の研究は少ない。本稿では,双極性障害に対する経口薬の有効性と安全性について概説した後に,双極性障害における抗精神病薬持続性注射製剤の有効性と安全性について検討する。 Key words: long acting injectable, bipolar disorder, antipsychotic, systematic review and meta-analysis

最初の第2世代long-acting injection(LAI)であるrisperidone long-acting injection(RLAI),そして4週間の持続期間があるpaliperidone palmitate(PP)の継続性について,英国における一定の治療環境下での長期間の前向き研究を行った一連の報告をまとめた。RLAI継続率は6ヵ月で47.2%,1年間で32.4%,2年間で25%未満,3年間で16%と高くなかった。一方でPP継続率は1年間で65%とRLAIの2倍であり,2年間でも38.7%であった。良好な継続性にはrisperidoneからの切り替え,前投薬の忍容性が良いこと,比較的安定した患者(特に外来患者)への導入などが関係していた。さらに,一定量以上の投与量,RLAIとPPの立ち上げ方式の違い,PPでの150mg製剤の存在,2週間と4週間という投与間隔の違いなどが継続性向上に影響する可能性が示唆された。今後,わが国においても第2世代LAIについて,その継続性を含む長期的な前向きの検討を行い,治療技法を向上させることが望まれる。 Key words: schizophrenia, risperidone long-acting injection, paliperidone palmitate, continuation

本総説では,陽性症状が安定した統合失調症の維持期の治療について,まず抗精神病薬の中止と間欠治療,次に持効性抗精神病薬の少量維持治療(減量および低用量治療)と投与間隔延長に関するエビデンスを概観した。結果,①経口であっても持効性であっても,抗精神病薬は再発予防の観点から規則的に継続する必要があること,②持効性抗精神病薬が超低用量の場合は再発が増えるが,低用量であれば増えない可能性があること,③持効性抗精神病薬の投与間隔を延長しても再発が増えない可能があることが示された。しかし,維持期治療における持効性抗精神病薬の用量や投与間隔については,特に第2世代薬でエビデンスが不足しており,今後さらなる研究成果が必要である。 Key words: antipsychotics, maintenance treatment, dose reduction, low-dose treatment, schizophrenia

Long-Acting Injection(以下,LAI)は,実臨床下において経口抗精神病薬が併用される場合(以下,LAI併用治療)と,抗精神病薬としてLAIのみ処方される場合(以下,LAI単剤治療)があるが,これらについて検討される機会は少なかった。LAIが投与される群(以下,LAI群)と経口抗精神病薬のみを処方される群(以下,経口群)の単剤率を調査すると,本邦の処方調査ではLAI群12.8%(230/1,799例),経口群34.2%(7,532/22,000例),スペインの処方調査ではLAI群11.3%(89/790例),経口群44.1%(416/944例),そして,山梨県立北病院(以下,当院)の2015年データでは,LAI群29.1%(55/189例),経口群70.1%(756/1,078例)となり,いずれもLAI群よりも経口群の方が高いことが報告されている。LAIにおいても単剤治療が好ましいことは言うまでもないが,実臨床においてこのように併用治療が多くなされていることを考慮すると,合理的な併用治療があることも見過ごせないだろう。本稿は,LAI併用治療について考察を深め,最適な治療選択におけるLAIの位置づけを明らかにすることを目的とした。 Key words: long-acting injection, polypharmacy, monotherapy, prescription investigation, single agent rate

新規の持効性注射製剤(LAI)の登場,Shared Decision MakingやPatient-Centered Medicineの拡がりもあり,近年,LAI治療の考え方は変化してきている。統合失調症の地域包括ケアにおいて,LAI治療は大きな役割を有しているかもしれない。沖縄県宮古島地域で2016年に訪問診療/訪問看護を受けていた統合失調症の3人に1人はLAI治療を利用していた。地域包括ケアにLAI治療をうまく組み合わせることで,再入院の予防,地域生活の維持,在宅支援や就労支援の円滑化などがより期待できると考えられる。患者のLAIに対する適性を考える上で,診断,内服薬の有効性と安全性,併用薬,身体合併症,服薬アドヒアランス,再発の頻度と影響,服薬確認のストレス,服薬の負担感,治療費本人負担などを系統的に評価することが重要である。 Key words: long-acting injectable antipsychotic, community-based integrated care, schizophrenia, indication, patient-centered medicine

持効性抗精神病薬注射剤(long-acting injectable antipsychotic:LAI)の導入には,治療者側の適応の判断に加えて患者側の受け入れが重要である。外来通院中の統合失調症患者を対象に現在の服薬に関する意識とLAI受け入れに対する意向調査を行った。結果,14.1%が LAIを試したいと回答し,LAIを試したい群は罹病期間が短く,LAIを知らない割合が多く,現在の服薬状況や服薬意識との関連は認めなかった。LAIは再発やコンプライアンス不良な対象に用いられてきた経緯があるが,従来の対象以外にもLAIに対する潜在的なニーズがある可能性が示された。 Key words: long-acting injectable antipsychotic, schizophrenia, outpatient, adherence, diurnal fluctuation

急性増悪期統合失調症患者に対する日常診療下でのblonanserin(BNS)の投与状況,安全性及び有効性を検討するため,特定使用成績調査を実施した。安全性評価対象1144例での12週時点の投与継続率は69.9%であった。BNS投与開始時の平均投与量は9.4mg/日であったが,徐々に増量され,観察期間終了時には 12.9mg/日となった。BNS投与開始時,780例(68.2%)の患者で抗精神病薬が併用されていたが,BNS増量に伴い併用抗精神病薬の数及び平均投与量(CP換算値)は減少し,観察期間終了時のBNS単剤治療例は441例(38.5%)であった。副作用発現率は20.5%(234/1,144例)で,発現頻度の高い副作用はアカシジア,振戦等の錐体外路症状であった。有効性評価対象1,128例のBPRS合計スコア及び陽性症状合計スコアの平均値は,BNS開始1週目から有意に減少し,精神症状の速やかな改善が認められた。以上より,BNSは急性増悪期の統合失調症治療に有用な選択肢の一つであることが示された。 Key words: blonanserin, schizophrenia, post-marketing surveillance, safety

統合失調症患者を対象とした1年間の製造販売後調査(PMS)におけるpaliperidone palmitate(PP)の有効性及び安全性について検討するとともに,死亡率についてpaliperidone extended-release(PAL-ER)及びrisperidone持効性注射剤(RLAI)のそれぞれのPMSでの結果と比較した。安全性解析対象症例1,309例の男女比は51.18%:48.82%,平均年齢は46.82歳,Kaplan-Meier法による12ヵ月間の治療継続率は69.06%であった。CGI-SCHは早期より改善が認められ,改善は投与終了時まで持続した。有害事象は29.26%に認められ,発現頻度が高いものは高プロラクチン血症,体重増加,統合失調症の悪化等であった。1,000人年あたりの死亡数はPPで9.75,PAL-ERで12.33,RLAIで14.97と算出された。さらに, 簡易生命表より算出した標準化死亡比はPPが2.22,PAL-ERが2.07,RLAIが3.22であった。本調査結果により本剤が速やかに精神症状の改善を示しそれを持続させることが示された。また,本剤の臨床試験及び類薬のPMSで認められたもの以外に, 新たな安全性リスクは認められなかった。さらに, PP, PAL-ER及びRLAIのPMSにおける死亡率はほぼ同様であった。以上のことから,PPは統合失調症の薬物治療として有用であることが示された。また,PPに特有の死亡リスク及び新たな安全性リスクは認められなかったことが示された。 Key words: paliperidone palmitate, long-acting injection, post-marketing surveillance, schizophrenia

これまでに開発された数々の抗うつ薬は,『モノアミン仮説』に基づいて開発されてきた。近年では,モノアミントランスポーターへの特異性が増しているSSRIやSNRIが相次いで上市され,うつ病に対する薬物治療の選択肢が広がった。日本で承認されているSNRIは,milnacipran,duloxetine,venlafaxineの3剤であり,その違いが注目されている。これまでに基礎薬理学的研究を通じてこれらのSNRIの特徴の違いがいくつか示されており,その情報は3剤の臨床上の違いを考える上でも参考となり得るだろう。本稿ではリガンド結合阻害アッセイやシナプトゾームを用いたモノアミントランスポーター阻害の評価,微小透析法(マイクロダイアリシス)を用いた細胞外モノアミン濃度上昇の評価,動物モデルを用いた行動学的評価などから得られた知見について概説し,うつ病や慢性疼痛に対するSNRIの作用について議論したい。 Key words: depression, serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, pharmacology, serotonin transporter, noradrenaline transporter

脳画像イメージングの手法の1つにPositron Emission Tomography(PET)がある。うつ病においては,抗うつ薬のセロトニントランスポーター(5-HTT)やノルアドレナリントランスポーター(NAT)の占有率などについて検討した報告などがあり,抗うつ薬の薬理学的特性や有効性を裏付ける研究結果が得られている。また,最近では抗うつ薬の用量設定の合理的根拠として,PETを用いることにより5-HTT占有率やNAT占有率を計測することの有用性も示されている。このような背景から,新規薬剤の開発時には,非臨床試験の段階からPETを用いて臨床試験と共通の指標を用いて評価していくことが化合物の選択に有効であると考えられている。今後は,疾患における病態生理学および臨床薬理学的な研究とともに,新薬候補となる化合物のスクリーニングにおいてもPETが応用されていくことが期待される。 Key words: depression, positron emission tomography, serotonin transporter, noradrenaline transporter, serotonin noradrenaline reuptake inhibitors

うつ病に伴う身体症状として,痛みを訴える患者が一定の割合で存在する。以前より,うつ病の重症度と痛みの重症度に関連性が見られ,痛みの改善はうつ症状の改善に関連することや,痛み症状の改善がうつ症状改善の予測因子となりうることが報告されている。このような背景から,うつ病の治療にあたっては患者の訴える痛みにも着目し,痛みも含めた包括的な治療を行っていくことが患者の予後の改善に寄与すると考えられる。一方,痛みの調節メカニズムにはセロトニン系とノルアドレナリン系の双方が関連していると考えられており,また双方に作用を示すSNRIは,うつ病のみならず,うつ病に伴う痛みも軽減することが示されている。したがって,痛みを有するうつ病患者に対してはSNRIが有力な選択肢となり得る。本稿では,うつ病に伴う痛みの背景とともに,うつ病に伴う痛みに対するSNRIの効果について議論したい。 Key words: depression, serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors, pain, serotonin transporter, noradrenaline transporter