癌と化学療法

腫瘍崩壊症候群（TLS）は，化学療法により腫瘍細胞が一時期に崩壊することで発症するがん緊急症である。TLS は発症してしまうと時に致死的になるため，発症予防がTLS 対策の大原則である。従来からの化学療法によるがん種別のTLS発症リスクは2010 年にCairo らにより報告されているが，近年の新規薬物療法は従来のがん種別TLS 発症リスクの見直しを要するほど劇的な変化をもたらしている。今回の総説では，新規薬物療法を踏まえたがん種別TLS 発症リスクの更新，予防・治療法の概論を紹介する。

第四の癌治療として注目を集めているがん免疫療法は，自らがもつ免疫システムを介して癌細胞を排除する。そのため，がん免疫療法が効果を発揮するためには体内の腫瘍免疫応答の状態が重要となる。近年，ある特定の腸内細菌と免疫チェックポイント阻害剤を用いたがん免疫療法の治療効果に関連があると報告された。すなわち，ある特定の腸内細菌が腫瘍免疫応答を制御している可能性があり，われわれも進行大腸癌の腫瘍微小環境におけるeffector Tregの浸潤頻度が高い症例では，Bifidobacterium，Bacteroides，Faecalibacterium（genus level）などの腸内細菌が増えていることを報告した。本稿では，進行大腸癌における腸内細菌と腫瘍微小環境に浸潤している免疫担当細胞の相関関係についてわれわれの研究成果を中心に解説し，腸内細菌の臨床応用の可能性について紹介する。

がん治療における免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の役割は非常に大きくなっており，肺癌領域においては進行非小細胞肺癌に対する一次治療から放射線化学療法後の維持療法まで幅広く投与されている。しかしながら，そのバイオマーカーについては未だ明らかにされておらず，PD-L1 のtumor proportion score（TPS）以外で臨床使用が可能なものは報告されていない。数多くのバイオマーカーが検索されるなか，免疫状態を反映していると考えられるパラメータとして腸内細菌叢の解析が注目されている。ICI と腸内細菌叢についての関係性に関する研究は，2015年のScience での報告を機に広く行われるようになった。当初は特定の菌種の存在が注目を集めたが，その後の検討では菌種の多様性がより治療効果を反映している可能性が報告されるようになった。ICI 治療を受けた患者の腸内細菌叢を無菌マウスに移植した研究では，奏効群の腸内細菌叢を移植された群で抗腫瘍効果の増強が認められ，便移植の可能性が示唆された。同時に非奏効群の腸内細菌叢を移植されたマウスにムチン分解菌であるAkkermansia muciniphila を摂取させると腫瘍浸潤T 細胞の一部が増加し，これによって腸内細菌叢の変化による腫瘍局所への効果が明らかとなった。さらに腸内細菌叢そのものよりも，代謝産物が血中で免疫細胞に作用することによって抗腫瘍効果を高める可能性があり，細菌による代謝産物の解析にも注目が集まっている。当科でも抗PD-1 抗体を投与した非小細胞肺癌25 例での腸内細菌叢の解析を行っている。多様性や特定菌種の同定には至ったものの，腸内細菌叢が免疫細胞に与える影響を考える上では今後は細菌による代謝産物の解析，すなわちメタボロミクス解析が重要となるであろう。腸内細菌叢は単にICI 治療のバイオマーカーとなるばかりではなく，腸内環境や代謝産物を変化させることでICI の効果を得られやすい免疫状態を作ることができる可能性を秘めている。

腸内細菌は，間質や血管とともに癌微小環境における重要な構成要素の一つである。技術の進歩に伴い培養に依存することなく多様な細菌叢を網羅的に解析することが可能となった。腸内細菌は大腸に最も多く存在し，Fusobacteriumnucleatumなど様々な細菌が大腸癌の進展・転移，化学療法に対する抵抗性など様々な機序に関与している。細胞外マトリックスにより構成される間質も癌の進展に大きく関与しており，原発巣の先進部や転移リンパ節における線維化は大腸癌での予後不良因子となる。腸内細菌は癌細胞だけでなく線維化など様々な因子に影響を与えており，大腸癌の治療には腸内細菌を含めた癌微小環境を考慮した治療戦略を立てることが重要である。

免疫チェックポイント分子の発見は，がん治療に大きなインパクトを残しノーベル医学・生理学賞がその発見者に贈られたことは記憶に新しいが，その翌年の同賞は虚血というがん微小環境の研究に対しての貢献者に贈られた。このがん微小環境に，腸内細菌は大きく関与している。最近の腸内細菌の研究の発展は，次世代シークエンサーによる技術革新の恩恵を受け，爆発的に進んだ。腸内細菌は個人を同定できるほど特異的であり，簡単には変化しないこともわかってきた。さらに種々の疾患との関連についても精力的に解析が進んでいる。免疫チェックポイント阻害剤の使用は，抗PD-1/PD-L1 抗体単独療法に加え化学/分子標的療法との併用や抗PD-1/CTLA-4 抗体の併用療法も多用されるようになった。つまり化学/分子標的療法との併用や抗CTLA-4 抗体との併用は，抗PD-1/PD-L1 抗体単独療法よりも頻度や多様性の面で副作用のマネージメントに注意を要する。そこで抗腫瘍効果や有害事象を予測できるバイオマーカーとしても腸内細菌は期待されている。本稿では腸内細菌とこれに関係する免疫機構についても考察した。

潜在性乳癌は，乳房内病変を認めず腋窩リンパ節に乳癌の転移を認めるまれな疾患である。今回われわれは，乳房以外の原発巣はなく，乳房造影MRI で乳房内病変が認められず潜在性乳癌と診断された5例の治療成績について検討した。潜在性乳癌の割合は原発性乳癌の0.11% で，平均年齢54歳，サブタイプ別でLuminal 2 例，non-Luminal 3 例，Ki-67labelingindex は未実施1 例を除き30% 以上であった。4例に術前化学療法施行，全例に乳房非切除＋放射線療法を行った。再発はLuminal，HER2 タイプそれぞれ1 例に認め，いずれも40歳未満であった。5例の累積5年無再発生存率，累積5年全生存率の推定値は，それぞれ40.0%，66.7% であった。再発のうち1 例は経過観察中に乳房内乳癌病変が顕在化した症例で，ER陰性，HER2 陽性のサブタイプであった。術前化学療法施行＋抗HER2 療法後，乳房非切除＋腋窩リンパ節郭清＋放射線療法を行い，4年経過した時点で乳房内病変が出現したまれな症例であった。当院で経験した潜在性乳癌はサブタイプに偏りはないが，Ki-67が高値の症例が多く予後不良であった。