癌と化学療法

シーケンス技術の進歩により，正常組織において加齢に伴ってがんのドライバー変異が非常に小さなクローンサイズで認められることが報告された。正常食道では，発がんに先立って年少期のうちにNOTCH1 変異を主体とした食道がんのドライバー変異を獲得したクローンが多中心性に出現し，加齢に伴ってドライバー変異の数が増加するとともにクローン拡大を来し，高齢者では正常食道の大半がドライバー変異を有するクローンに置き換わっていた。その一方で，正常大腸では50歳台でも約1％の大腸陰窩にドライバー変異が存在している程度であり，正常肝細胞に至っては老化に伴う変異検出はまれであった。このように正常組織のドライバー変異のクローン拡大は組織間で大きく異なっており，加齢とがん化の全貌は未だベールに包まれたままである。

癌組織へ浸潤するリンパ球と予後との関係については，これまでに多くの報告がなされている。腫瘍浸潤リンパ球のなかにも，抗腫瘍免疫応答に直接かかわらない細胞や免疫抑制性に作用する細胞が存在することが知られている。ただし，腫瘍浸潤リンパ球解析の多くはCD3 T 細胞やCD8 T 細胞を対象としており，一般的には腫瘍浸潤リンパ球が多い場合には予後がよいと考えられている。腫瘍浸潤リンパ球の多くは抗腫瘍免疫応答の中心的役割を果たす細胞傷害性T 細胞と考えられ，腫瘍浸潤リンパ球が多い場合には免疫チェックポイント阻害薬が奏効しやすいことも報告されている。また，近年は免疫チェックポイント阻害薬による治療前後で，腫瘍浸潤リンパ球のT 細胞受容体レパトアのクローナリティが大きく変化することが報告されている。さらにその変化は末梢血にも生じていることがわかってきた。肺癌の治療においては抗PD‒1/PD‒L1 抗体だけでなく化学療法との複合療法も標準治療となり，それぞれの患者に最良の治療法を選択するためには癌局所の微小免疫環境を把握する必要があると考えられる。しかし実際の臨床においては十分な検体が採取できないことも多く，末梢血を用いて癌局所の微小免疫環境を探索することが期待される。このため腫瘍浸潤リンパ球だけでなく末梢血においても治療効果との関係やその変化を解析することは，今後の肺癌に対する末梢血でのバイオマーカーを研究開発するに当たり重要であると考えられる。

現在，胃癌に対して保険承認を得ている免疫療法は免疫チェックポイント阻害治療（immune checkpoint blockadetherapy）である。免疫チェックポイント阻害剤（immune checkpoint blockade: ICB）の効果は，癌局所において惹起されるT 細胞を中心とした免疫応答に左右される。これまでの臨床試験の結果から，癌局所に対する免疫反応が増強されれば予後を改善することは明白である。つまり癌局所の免疫応答を予測するバイオマーカーの開発が，今後の胃癌に対する免疫治療の意義を高めるであろう。バイオマーカー研究は，遺伝子解析技術の急速な発展に伴い臨床試験のデータ解析が可能になり，明らかに進んできた。本稿では，ICB のバイオマーカーについてこれまでにわかっている分子的バイオマーカーに加え，ICB 治療に影響を及ぼす細胞についても概説する。

免疫チェックポイント阻害剤の登場により，がんの三大治療にパラダイムシフトを起こして，がん免疫療法が一躍がん治療の中心となった。一方で，大半のがん種において治療患者の約10～30％にしかその恩恵が得られないことが判明してきた。現在，さらなる治療効果の向上を期待して，免疫チェックポイント阻害剤を中心とした併用療法の臨床試験が2,000以上の数で行われている。今後は数多くの併用療法が臨床で使用できるようになり，幅広い選択肢が得られることになる。今後の治療選択において必ずしも相互の直接比較データが得られないことが予測されるため，その機序および患者状態に基づいた治療判断がよりいっそう強く求められる。また，治療効果を予測できるバイオマーカーの同定が期待される。本稿では，免疫チェックポイント阻害剤使用におけるバイオマーカー開発の現状と展望について述べた。

近年，免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験が著しく進み，悪性黒色腫，肺癌，腎癌などですでに承認され，将来的に多くの癌での免疫チェックポイント阻害薬の使用が期待される。したがって，免疫療法の治療効果を予測するバイオマーカーの探索は急務であると考えられる。肝細胞癌においては，IMbrave 1₅₀ 試験でアテゾリズマブ＋ベバシズマブ治療群がソラフェニブ治療群と比較して全生存率，無再発生存率で上回る成績が示され，切除不能な肝細胞癌治療のパラダイムシフトが起ころうとしている。本稿では，肝細胞癌の微小環境における腫瘍免疫の意義とバイオマーカーに関して概説する。