Biotherapy

Abstract

β-catenin/T-cell factor（TCF）経路は大腸癌，食道癌，肝臓癌，胃癌などのヒトの消化器癌でしばしば活性化されている。最近の研究報告によると，TCF経路の活性化はcyclin D1，PPARδ，survivinなどの標的遺伝子を転写レベルで誘導することがわかってきた。われわれはこれまでに，これら標的遺伝子の消化器癌における役割を検討してきた。たとえば，PPARδは大腸癌細胞のなかでも極めて悪性の細胞形態を示す細胞，すなわち球状で巨大な核をもつ細胞に限って発現することを見いだした。また，cyclin D1は癌細胞の細胞周期の調節や増殖のみならず，癌の間質に存在する血管内皮細胞の増殖にも中心的な役割を果たすことがわかった。興味深いことに，antisense cyclin D1処理によってヌードマウスの皮下に埋め込んだmatrigel plug内の新生血管は破綻し，微小出血を来した。さらに，survivinに対するsiRNA処理により食道癌細胞は緩徐な細胞死を示すmitotic catastropheに陥り，このことからsurvivinは癌細胞の生存に必須であることが示唆される。これらの癌関連遺伝子の発現を一挙に阻止するために，われわれはアデノウイルスシステムを用いてdominant negative TCF（DN-TCF）を細胞内に過剰発現する系を構築した。DN-TCFは内因性のTCFと標的遺伝子のプロモーターの結合を競合阻害する。DN-TCFは高転移株であるKM12sm大腸癌細胞の肝転移を抑制した。最後にわれわれは，DN-TCFと同程度にTCF活性を抑制する二本鎖DNAであるTCF decoyを開発した。これらの成果はヒトの肝転移に対する治療戦略の糸口となるかもしれない。