医学のあゆみ

トリプレットリピート病について，どのような疾患があるか，他のリピートの不安定性による疾患とともに概観した．疾患としては神経系の疾患が多く，そのほかに骨格系の疾患や形態異常を呈する疾患が含まれる．リピートの不安定性はより長く伸長することが多い．これらの疾患では遺伝学的特徴として，リピートの不安定性に基づく表現促進現象や体細胞モザイクが認められることがある．

最初のspinal and bulbar muscular atrophy（SBMA），そしてHuntington病の原因遺伝子が特定されてから10年以上がたち，ポリグルタミン病の分子病態メカニズムの解明には非常にめざましいものがある．それは，とにもかくにもこれは遺伝子異常によって生じる疾患であり，分子生物学者の好む強制発現系によって非常によく病態を反映するモデルが構築できたことが最大の原因であろう．しかし，一部ではあまりにも簡略化されたモデルのために，実際の病態をどの程度反映しているのかが疑問な研究も多くみられるようになってきたことも事実である．とはいえ，科学は一朝一夕ではなるものではなく，今後とも続くさまざまな知見の積み重ねのうえに最終的な答えが示されると考えるが，ここでは現在までに有望と考えられるいくつかのメカニズムについて示す．

筋強直性ジストロフィーの原因がCTGまたはCCTGリピートの伸長であることがわかって以来，この病気の全身症状を説明するいくつかの説が提出されたが，現在では長いリピートをもったRNAの機能異常という考えが有力になっている．この小論では選択的スプライシングと症状との関係，およびリピートRNAに結合する蛋白質の生理機能に的を絞って最近の研究の動向をまとめてみたい．

他の神経変性疾患と異なり，ポリグルタミン病においては多くの優れたモデルマウスが開発され，それが原動力となって急速に病態機序の解明が進んだ．モデルマウスを用いた研究の利点は，長い時系列上で変化する形態・機能・分子の異常を詳細にとらえ，それらを総合的に理解できる点にある．これにより病態機序に対する矛盾の少ない解釈が可能となり，研究全体の方向性を決めることができるようになる．ポリグルタミン病においては複数の異常が同時に生じているため，さまざまな仮説が提唱されているが，著者らが作製したモデルマウスの解析からは，“変異蛋白の核内集積→転写障害→シナプス伝達を主体とする神経機能の障害”という仮説がもっとも有力であると考えられる．

ポリグルタミン病は，CAG塩基配列の繰返しが異常に伸長するという遺伝子異常から引き起こされる難治性の遺伝性神経変性疾患の総称である．伸長したCAGから翻訳された，伸長したポリグルタミン鎖によって病因蛋白が構造変化を起こすことにより，転写障害やミトコンドリア機能障害などのさまざまな機能異常が引き起こされると考えられている．ポリグルタミンの伸長に基づく病因遺伝子産物の凝集から，神経細胞変性・細胞死へ至るさまざまな障害の各段階で病態の進展を阻止することができれば，発症予防や疾患の進行抑制ができると期待される．

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はポリグルタミン病としてはじめて同定された遺伝性の神経変性疾患で，CAG繰返し配列の異常伸長を原因とする．SBMAではアンドロゲン受容体（androgen receptor：AR）内のポリグルタミン鎖が異常伸長しており，この変異ARが神経細胞内で不溶性の封入体を形成，あるいは蓄積する過程で神経毒性を発揮すると考えられている．著者らはこれまでに，ヒト全長ARを発現させたSBMAトランスジェッニクマウスを作製し，病態に基づいた治療法の開発研究を行ってきた．そのなかで既存の低分子化合

ポリグルタミン病に関し，RNAiを活用した先端的治療法開発が世界的にも検討されている．本稿ではポリグルタミン病のひとつであるHuntington病について，著者らの研究を含めRNAi治療開発の現状を紹介した．モデルマウスでの検討では，Huntingtin遺伝子に選択的なsiRNAはHuntington病原因遺伝子発現を特異的に抑制し，運動機能障害の進行が対照に比べ軽減するだけでなく，病理学的にも原因遺伝子産物の凝集形成を抑制することが見出されている．RNAiはHuntington病の有望な治療手段のひとつであると考えられる．