医学のあゆみ

近年，ICUから在宅まで，あらゆる疾患の急性や慢性呼吸不全に対する人工呼吸の主流となった非侵襲的陽圧人工呼吸（NIV）は1980年代前半，Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）からはじまった．最近，DMD呼吸ケアのコンセンサスステートメントも公表された．呼吸機能評価に基づいて咳介助により気道クリアランスを維持し，終日までのNIVを行い，生命予後とQOLを改善できると示唆されている．現在，NIV適応を決めるための呼吸耐力の指標，より効果的な長期NIVの条件，器械による咳介助（MI-E）など，さまざまな気道クリアランス維持の方法を検討する臨床研究も進められている．

Dystrophinopathyの心筋障害は骨格筋機能障害と進行が異なることに注意する．心不全症状出現時には心機能障害はきわめて高度となっているため，日常診療で心機能検査を定期的に行い早期治療に心がける．脳性ナトリウム利尿ペプチドによる心機能の予測と心エコー検査を用いた精査を行う．心筋障害の早期診断と治療効果の把握にはBMIPP心筋SPECTが役立つ．Dystrophinopathyの心不全治療も拡張型心筋症に準じて行われ，アンジオテンシン変換酵素阻害薬やβ遮断薬を用いる．慢性心不全の心事故発生率の低下と顕性心不全発症後の長期予後の改善にβ遮断薬のcarvedilolは有効である．

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）は全身性に進行性の筋力低下を示し，移動・座位保持障害，日常生活動作（ADL）低下，呼吸不全，心不全，消化管運動障害などが生じる疾患である．リハビリテーションの目的は，適切な評価を行い，廃用・過用を予防して機能維持に努め，活動性および移動能力を確保し，生活の質（QOL）を高めることにある．本稿では歩行期，車いす期，臥床期の3期のリハビリテーションの概略について述べる．DMDは根本的な治療のない疾患ではあるが，医療技術の進歩により寿命も伸び，周辺の医療福祉機器の進歩

筋ジストロフィー患者に伴う現在の最大の整形外科的問題は脊柱変形である．近年，呼吸管理の進歩により筋ジストロフィー患者の寿命は大幅に延長している．こういったなかで，わが国においても座位における体幹バランスの改善と維持や呼吸管理，さらに美容といった観点からも脊柱変形の管理と治療の重要性が注目されている．著者らは筋ジストロフィー患者に伴う脊柱変形に対しては適応を十分検討したうえで手術的治療を行ってきたのでその経験の知見を述べたい．

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では，10歳代半ばより咬合障害や巨舌など口腔期の摂食・嚥下障害が出現し，さらに20歳ごろより咽頭残留などの咽頭期障害が出現する．口腔・咽頭の通過障害は固形物のほうが強く，咽頭残留は液体のほうが多い．対策として咬合訓練による咬合力の改善や口腔周囲筋のストレッチによる可動域の拡大，食道入口開大不全に対するバルン法の有効性について報告がある．摂食による疲労を考慮した食事介助やポジショニング対策も重要である．病態に合わせた調理の工夫とともに，液体嚥下が良好であれば補助栄養の経口摂取を取り入れる．栄養管理では，栄養状態の悪化の原因が摂取栄養の偏りによるものか，脊柱変形や呼吸不全による疲労のためか，摂食・嚥下障害によるものかを判断する必要がある．また，呼吸不全初期には日中は呼吸器を装着しないことが多いが，食事中の経皮的酸素飽和度が低下する場合は呼吸器を装着して摂食することが望ましい．

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の進行抑制効果を期待してさまざまな薬物療法がこれまでに試みられてきたが，有効性が客観的に証明されているのはステロイド治療のみである．ステロイド治療を適切に行っていくことによりDMDの予後の改善が期待できる．本稿ではDMDに対するステロイド治療の有効性の根拠，投与法，副作用などについて解説する．DMD以外の他のタイプの筋ジストロフィーに対するステロイド治療は客観的な評価が得られていないのが現状である．

先天性筋ジストロフィー（CMD）は乳児期早期に発症する筋ジストロフィーである．福山型CMD（FCMD）は1960年福山らによりはじめて記載され，その後，病態のほぼ全貌が解明され，従来無きに等しかったCMDの疾患単位が確立され，特異な病態─原発性筋ジストロフィーと脳奇形（特異なニューロン移動障害）の共存が明らかにされた．わが国の年間発生率は，小児期発症筋ジストロフィーではDuchenne型筋ジストロフィーのつぎに多い．戸田らにより原因遺伝子座が同定され，フクチン遺伝子（FKTN）と命名された．本稿では全体像

Ullrich型先天性筋ジストロフィー（UCMD）は臨床的に，知的には正常で，先天性の筋力低下，近位関節拘縮，遠位関節過伸展，踵骨の突出，高口蓋を伴う顔面筋罹患，を特徴とする先天性筋ジストロフィーである．筋病理学的には壊死・再生のジストロフィー変化はむしろ乏しく，間質の増生が初期よりめだつことが特徴である．UCMDはcollagenVIの欠損が原因であることが明らかにされ，原因遺伝子としてcollagenVI遺伝子変異が報告されている．UCMDの臨床的スペクトラムは歩行未獲得なものから走行可能なものまで幅が広いため，collagenVI欠損症としてとらえる必要があると考える．

筋ジストロフィーは臨床的に進行性の筋萎縮と筋力低下を示し，病理学的には筋の変性，壊死，再生を主体とする遺伝子疾患である．X連鎖性，常染色体劣性の疾患ではさまざまな筋形質膜関連遺伝子の変異のため，機能的な蛋白質発現が認められない．そこで，筋ジストロフィーに対する根本治療の開発をめざし，ウイルスベクターを用いた遺伝子治療としてさまざまなアプローチが進められている．とくに，アデノ随伴ウイルスベクターは全身の骨格筋への遺伝子導入効率が優れ，安全性が高い治療用ベクターとして有望であるため，治療への応用が強く期待され

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）はジストロフィン遺伝子異常により発症する筋疾患であり，筋ジストロフィーのなかでもっとも頻度が高く，また症状も重篤であるため，根治治療に対する取組みが注目されている．著者らは，正常な遺伝子を導入する“従来型の遺伝子治療”ではなく，アンチセンスオリゴヌクレオチド（AS-oligo）により遺伝情報を修復する“分子治療”の検討をこれまで進めてきた．これはAS-oligoを用いて欠失部位に隣接するエクソンのスキッピングを誘導することにより，DMDでみられるアミノ酸読み取り枠のずれを修復し，機能的なジストロフィン蛋白を産生させるものである．そして2006年に，DMD症例にASoligoを静脈内投与することによってジストロフィン蛋白を発現させることが可能であることを世界ではじめて明らかにした．さらに2007年には，オランダからも，DMD症例に対するAS-oligo投与の有効性を示す結果が報告された．AS-oligoによるエクソン・スキッピング誘導治療の臨床応用はすでに動き出しており，今後多くの症例に適応されることが期待される．

著者はこの1年間，筋ジストロフィーの遺伝子治療についての最新情報とその周辺の社会的・倫理的問題について，日本筋ジストロフィー協会の地方支部で講演を重ねてきた．本稿は，その講演の際に会員の遺伝子医療に関する意見をアンケート形式で求めたものをまとめたものである．アンケートの結果，第一に筋ジストロフィー患者および家族は遺伝子治療を目前にして遺伝子医療に関する医学的・倫理的問題を理解している人が多いことが明らかとなった．また，成功率90％以上であれば，自費診療でも治療を希望する人が本人・家族とも約半数いたという事実は，筋ジストロフィーの重篤性を示すものである．そして患者とその家族どちらも約65％が受精卵診断を希望していることが示された．また胎内にいる子が筋ジストロフィーだとわかった場合，約45％が人工妊娠中絶を希望すること，約70％が発症前診断を希望することが示された．さらに，出生前診断を希望する人や人工妊娠中絶を希望する人は，治験段階でも遺伝子医療を受けたい・受けさせたいと願う傾向が強いことが示された．

幹細胞を用いる細胞移植治療は，次世代の医療としてその発展が期待されている．とりわけ，重篤な疾患である筋ジストロフィーについてもその早い確立が切望されているが，移植細胞の候補として筋芽細胞や各種幹細胞，筋肉に含まれている増殖可能な幹細胞，ES細胞，あるいは胎児の細胞から筋肉細胞を誘導する方法などが検討されている．今回，著者らは骨髄間葉系細胞から効率よく筋細胞を誘導する方法を開発したので紹介する．

点変異により遺伝子エクソン内で未熟終止コドン（premature termination codon：PTC）が生じると，機能的な蛋白質が合成されず遺伝子欠損症状を呈するようになる．このナンセンス変異はDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）の場合，症例の10〜15％を占めるといわれている．たった1カ所にPTCが生じただけで，あたかも遺伝子全体が欠損したような致死的症状を呈するようになる．PTC以外には遺伝子の塩基配列に問題がないならばその遺伝子を有効利用することで患者を救う方法はなかろうか．答えは“yes！”．それを実現すべく今，薬物を用いてPTCを翻訳過程で読み飛ばすこと（リードスルー）により正常機能蛋白質の発現を回復させようというリードスルー療法が注目されている．

マイオスタチンはTGF-βファミリーに属する骨格筋形成抑制因子で，個体の骨格筋量を負に調節している．この遺伝子に変異をもつ家畜やヒト，遺伝子ノックアウトマウスではこの抑制が解除されるため，骨格筋量が著明に増大する．筋ジストロフィーモデルmdxマウスに中和抗体を投与したところ，ジストロフィー病理変化と筋力が改善したことから，抗マイオスタチン療法は新規治療法として注目されてきた．欧米ではヒト化抗体MYO-029の第㈼相治験が行われ，安全性が確認された．抗体療法以外にも阻害結合蛋白や可溶化受容体蛋白，受容体阻害薬，siRNAなど多様な抗マイオスタチン療法の開発が進んでいる．筋ジストロフィー治療以外にも，ステロイドミオパチーや高齢者における骨格筋減少症（sarcopenia）などに対して有効性が期待される．

Pompe病における近年最大のトピックは酵素補充療法（ERT）の実現である．致死的な疾患である乳児型では生命予後が改善され，遅発型においても運動機能・呼吸機能に有意な効果が報告されている．ERTによる心筋への良好な効果に比較し，骨格筋への効果がみられない例があり，筋構造破壊をきたす以前の診断および治療開始の重要性が強調されている．Acarboseを用いた末梢血における酵素診断方法が改良され，より迅速な診断も可能となっている．ERTが現実のものとなったいま，遅発型において発症から診断までの期間が平均10年以上であったという著者らの後方視的分析結果を踏まえ，肢帯型筋ジストロフィーまたは呼吸筋症状が前面にでるミオパチーではPompe病も鑑別診断の一疾患ととらえ，酵素診断が必要である．また病態に関しては，著者らの研究から骨格筋内のautophagyの過剰な蓄積が進行性筋構造破壊に関与することが示唆される．

ミトコンドリア病は病因・病態や臨床症状などが多様であり，治療を考えるにはまず患者全体の病状を把握することが重要である．DNA・ミトコンドリアレベルでは遺伝子治療が基礎研究としてはじまっており，ミトコンドリア機能の多様性を踏まえ，単なるエネルギー代謝改善のみをめざすだけでなく，活性酸素除去治療も考慮されるようになってきた．今後のミトコンドリア病治療の発展には，ミトコンドリアに効率的安全に物質を導入する技術開発が不可欠である．

脂質代謝異常によるミオパチーは，細胞膜からの脂肪酸吸収障害，β酸化異常，電子伝達系酵素異常および内因性中性脂肪生成系異常などにより発症することが知られている．脂質代謝にはさまざまな酵素が関与し（図1），その異常により多彩な全身症状を呈する．筋病理学的には筋線維内の脂肪蓄積を認めることが多く，脂質代謝異常の関与が推定されていた．近年，分子生物学的研究の進歩により，病理学的に脂質蓄積を示すミオパチーにおいて原因遺伝子がつぎつぎと発見されている．本稿では，脂肪酸のミトコンドリアへの移動に必要なカルニチンの代謝異

肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）という疾患名は，四肢近位筋が主として障害される進行性の遺伝性筋疾患の総称として用いられており，これまでに多くの原因遺伝子が明らかになっている．これらの原因遺伝子産物は骨格筋とともに心筋にも発現しているものが多く，心筋症や不整脈といった心障害を合併することもまれではない．これらの心合併症は骨格筋障害の程度と相関しないことが多く，骨格筋症状が現れる以前に発症する場合もある．また，しばしば突然死をもきたすことから，つねに心合併症の可能性を念頭におき，十分に注意して経過観察をする必要がある．

わが国で見出された縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（DMRV）は近年，原因遺伝子GNEの同定により，欧米で遺伝性封入体ミオパチー（HIBM）とよばれる疾患とまったく同一疾患であることが明らかとなった．GNEはシアル酸生合成経路の律速酵素をコードしている．DMRVではGNEのミスセンス変異によりシアル酸合成量が低下する．著者らはこれまでに，in vitroではGNE代謝産物によるシアル酸状態回復が可能であり，理論的にGNE代謝産物を用いた治療法開発が可能であることを示してきた．さらに最近，世界に先がけてDMRVモデルマウスの作製に成功し，現在その治療効果を確認中である．マウスでの有効性確認の後はヒトへの応用段階となる．ただし，DMRVは超希少疾患であることから，通常の薬剤開発のような製薬会社による製剤化は期待できない．患者さんたちと力を合わせて現状打開の方策を模索していく必要がある．

筋強直性ジストロフィーの臨床像は多様で，ミオトニアと筋萎縮をきたすほかに，耐糖能低下なども生じやすい．筋罹患では咀嚼・嚥下・排痰・換気が障害されやすく，その対策が重要になる．しかし，他の筋疾患と異なり，呼吸リハビリテーションや非侵襲的陽圧換気が行えない患者が多いなど，課題は多い．

筋強直性ジストロフィーは筋ジストロフィーのなかでも特異な位置を占めるもので，筋の弛緩障害が特徴であるだけでなく，全身にいろいろな症状が出るために，1つの原因でなかなか発症が説明できなかった．原因が遺伝子中の塩基の繰返しの伸長であることが判明し，伸長した遺伝子それ自体の機能が変わるのではなく，RNAの繰返し部位にスプライシング因子が結合して本来のスプライシング機能が果たせずに症状が出ることがわかってきた．そのため，治療の標的がスプライシング異常に絞られてきた．ここでは新しい治療戦略についてまとめる．

皮膚筋炎，多発性筋炎，封入体筋炎は炎症性ミオパチーの代表疾患である．従来，皮膚症状のあるものを皮膚筋炎，ないものを多発性筋炎と単純に区別してきたが，欧米では筋炎に関する免疫組織科学的な知見が増したことを背景に，新しい診断基準が提案された．しかし，この基準は筋生検の詳細な解析を必須とするため，結果的に確定診断率が低下し，なかでも多発性筋炎と診断される頻度は著しく低下した．近年，治療困難な疾患である封入体筋炎の頻度が増加している．同時に，筋ジストロフィーや代謝性・先天性ミオパチーなど，炎症性ミオパチーとの鑑別を必要とする疾患はますます増えている．皮膚筋炎や多発性筋炎のなかで治療に反応しにくい例が少なくないことの背景には，これら自体が重篤となりうることに加え，以上のような問題点が含まれている．本稿では，難治化を避けるため有用と思われる診断と治療の方法と，新しい治療法の動向を述べる．