医学のあゆみ

臨床研究法施行後，研究者主導試験の数は減っている．JCTN（Japanese Cancer Trials Network）における新規開始の介入研究数は2017 年度の38 試験から，2018 年度には26 試験へと減少し，なかでも特定臨床研究に至っては2018 年度に7 試験しか開始されていない．これら新規の特定臨床研究の減少の原因は，コスト面と手続き面での負担に大別される．コスト面では認定臨床研究審査委員会（CRB）の審査料と，臨床研究保険の保険料が高額であることが大きい．前者については適切な料金設定，後者については現場から保険会社への粘り強い働きかけが必要である．また，手続き面では実施計画の頻回な変更とそれに伴う手続きの煩雑さと，利益相反の事実確認の手間があげられる．前者は厚生労働省から発出された事務連絡と運用の工夫で煩雑さは大幅に改善された．一方，利益相反の事実確認は実効性に乏しい仕組みであり，廃止かあるいは運用の簡略化による解決が望ましい．

臨床研究法では研究者は医師・歯科医師に，研究機関は医療機関に限定されることとなった．倫理審査委員会の審査と研究機関における許可手続きが分離したことにより，実施医療機関は医学系指針とは異なる受付体制を構築する必要があり，実施医療機関の管理者は，機関で実施する臨床研究の管理監督を行うことが求められる．利益相反管理の方法と管理基準も，機関ごとに規定された方法から全国一律の方法へと変更となる．実施医療機関は，臨床研究法に則った手順・体制を整備しなければならない．また，研究者にとって臨床研究法の施行は，臨床研究実施のためのハードルを上げることとなった．研究機関として研究者にどのような支援ができるか，そして行うべきかを考慮した新たな体制の構築が求められる．

臨床研究法の施行により，乳がんを対象とした全国規模の臨床研究グループが行う臨床研究活動がどのように変化したのか検討したところ，新法の規定に適切に対応しつつ，これまでと変わらない活動を展開していることが見えてきた．一方で，これからの臨床試験において取り組むべき課題として，術後10～20 年に及ぶ長期生存成績の向上，毒性の低減，乳がん発症予防，医療経済効率の改善などが考えられるが，これらに対してはde－escalation，escalation を考慮しながら多職種／多分野研究基盤の複合的研究体制の構築の推進により，研究の立案，実施，良質なエビデンスの発信を行うことが重要と思われる．

臨床研究法実施により，わが国の臨床研究の実施体制に大きな変化がみられるようになった．これまで地域臨床試験グループでも行われてきた，薬剤を用いた介入試験の多くは特定臨床研究に分類されるようになり，地域臨床試験グループにおいてそのような試験の実施が困難な状況となった．一方で，倫理的観点だけでなく科学的観点からも質の高い臨床研究が実施されるようになったことは評価すべき点である．このような環境変化のなかで，地域臨床試験グループにどのような影響があり，今後どのような対応をとることが適切であるかを，著者が代表を務めるKBCSG－TR 研究会を例として本稿で述べる．あわせて，最近注目されるようになってきた，リアルワールドデータ（RWD）を用いた観察研究として，KBCSG－TR 研究会ではOCR－net を活用したリアルワールドエビデンス（RWE）創出のための観察研究を積極的に行っており，その取り組みについても紹介する．

Clinical research collaboration（CRC）は，ファイザー社が最近取り入れた新たなコラボレーションの枠組みであり，企業が研究者/研究グループと共同で臨床試験を行うことを可能とするものである．弊社では，医薬品製造販売承認申請を目的とした医師主導治験を実施する場合には，CRC の枠組みを用いている．CRC における試験のスポンサーは研究者/研究グループであり，規制要件および試験実施計画書に従って試験を実施する責務は研究者/研究グループにある．医師主導治験は医師主導臨床研究と異なり，医薬品製造販売承認申請を目的として試験を実施することから，CRC の枠組みを用いることにより，企業が試験の計画に関与し，試験をoversight することを可能としている．今後，医師主導治験を活用した医薬品製造販売承認申請は増えていくことが予想され，CRC の枠組みを発展させていきたい．

2018 年4 月に臨床研究法が施行され，医薬品等の有効性・安全性の評価を行う研究に関して，法に基づく手続きが求められることとなった．研究者に対する臨床研究実施基準の遵守，製薬企業などに対する資金提供に関連する契約の締結およびその公表が求められたほか，研究実施に際しては認定臨床研究審査委員会（CRB）により審査を行い，審査の質の担保をはかることとされた．法施行後においては，新たな制度下における実態を踏まえ，必要な運用改善を継続的に実施している．適切な形での臨床研究の推進をはかる立場から，法の遵守と運用の改善を一層進めていく必要がある．他方，臨床研究法の施行も含め，臨床研究・治験を取り巻く近年の環境の変化は著しい．今後の臨床研究・治験の活性化施策についても，そのような環境の変化を踏まえ進めていく必要があることから，厚生科学審議会臨床研究部会において2019 年12 月に“臨床研究・治験の推進に関する今後の方向性について　2019 年版とりまとめ”を公表した．

ハダカデバネズミ（デバ）は，マウスと同程度の大きさながら最大寿命30 年以上というきわめて長寿な齧歯類である．しかもその生存期間の8 割もの間，老化の兆候を示さず，加齢に伴う死亡率の上昇も認められない．さらに，これまで自発的な腫瘍形成はほとんど確認されていない．つまりデバは老化およびがんなどの老化関連疾患に対して顕著な抵抗性を示す哺乳類であり，このことから“老化・がん化抑制法”の開発のための新たなモデル動物として注目を集めている．デバは当初，哺乳類ではきわめて珍しい真社会性動物として研究室で飼育されるようになったが，その過程で顕著な老化・がん化耐性を持つことが見出された．現在までにin vitro を主としたさまざまな研究が行われ，他の動物種にはみられない特徴が明らかになってきた．しかしデバが今後，老化や老化関連疾患研究のモデル動物として広く受け入れられるには発生工学的手法・遺伝子改変法の開発を行い，デバ個体を直接解析する実験系の確立が重要であると考えている．

これまで，脊髄損傷は再生が不可能と考えられてきたが，基礎研究の進歩によりその定説は覆されようとしている．われわれはiPS 細胞由来の神経幹/前駆細胞を損傷脊髄に移植し，その結果，移植した細胞が失われた神経回路を再構築し，脱髄した軸索を髄鞘化し，さらに神経栄養因子を分泌することによって，運動機能の改善をもたらすことを報告した．一方で特定のiPS 細胞株では移植後の腫瘍化などの危険性があることも判明し，われわれは安全性への対策も行ってきた．脊髄損傷患者への臨床研究が，2019 年2 月に厚生労働省の厚生科学審議会より正式に認可され，いよいよ始まろうとしている．損傷脊髄の再生医療実現に向けて引き続き有効性と安全性の両面について検討を行っていく．

● 感染性が強く，急速に重症化する新型コロナウイルス（SARS－CoV－2）のパンデミックが起こっている．診断にあたっては，検体を採取し標的DNA を増幅させて検査するPCR 法が主流である．この検査法は，ウイルス抗原を的確に採取できるかが，検出率に影響する．インフルエンザと同様，鼻咽頭の粘膜を綿棒でぬぐいとるのが推奨されているが，刺激された患者が咳き込んだりして採取する人が感染するリスクもある．● 2020 年4 月17 日現在，アメリカではすでに300 万人超がPCR 検査を受けているが，さらなる検査数の増加をめざしている．そこでワシントン大学の研究者は500 人を対象に検査を行い，鼻腔周辺をぬぐう採取方法でもPCR 法なら陽性率が変わらないことを報告した．それを受けて米国CDC は「医療従事者による採取が期待できないときには，自己または介護者による採取でPCR 検査用のサンプルとしてよい」と方針を変えた．自己採取は検査拡充の鍵となるだろうか．

新型コロナウイルス（SARS－CoV－2）は世界を席巻しパンデミックに至った．SARS－CoV－2 はコウモリを宿主としていたが，遺伝子変異を繰り返すうちにSARS－CoV と同様にヒトのアンジオテンシン変換酵素（ACE）2 に結合するものが生じ，細胞内に感染を起こしヒト感染症（COVID－19）として成立するようになった．これに対して生体は自然免疫系の反応を起動させ，IL－6，IL－1β，IL－8，TNF－αなどの炎症性サイトカインやG－CSF，IP10，MCP1 などのケモカインを産生・放出し，炎症状態を形成する．しかし，COVID－19 では過剰炎症によりサイトカイン放出症候群（cytokine releasing syndrome：CRS）を生じ，過度の炎症病態，過大な酸化の進展，免疫系の破綻などにより多臓器不全に至ることが明らかになった．過剰な炎症状態は持続的ストレスによるミトコンドリア機能不全を招来し，ミトコンドリアDNA を含むミトコンドリア破砕産物や損傷した細胞はDAMPs(damage－associated molecularpattern) として過剰炎症の慢性化に関わり，呼吸器感染はARDS，血管内皮細胞障害と凝固線溶系の破綻からDIC に至り，中枢神経障害，腎不全，肝不全と多臓器不全に至ることになる．治療にはSARS－CoV－2 の抑制にファビピラビル，ACE2 の機能阻害にナファモスタットなどが考えられているが，CRS という病態認識の下に，抗IL－6 受容体拮抗薬（トシリズマブ）などの抗リウマチ薬やミトコンドリア機能改善のためにメラトニンが奏効する可能性がある．本稿ではこれらについて，中国からの報告などを交えて検討する．