Therapeutic Research

近年，ワルファリンに代わる新規抗凝固薬としてXa因子阻害薬の大規模臨床試験の結果が次々に発表されている。2011年11月に行われた米国心臓協会学術集会ではLate-Breaking ClinicalTrials にてATLAS ACS 2-TIMI 51試験，ADOPT試験の結果が発表された。またROCKET AF試験についてもサブ解析が報告され，注目を集めた。ここではその発表内容を紹介する。

糖尿病性神経障害に伴う疼痛（diabetic neuropathic pain：DNP）は，夜間安静時に増悪することが多く，睡眠障害を引き起こすなど，糖尿病患者のQuality of Life（QOL）を大幅に低下させる原因となっている。これまでに決定的な治療法がなく，そのことが積極的な介入が進まなかった原因の一つと考えられてきたが，最近では新たな機序の薬剤が登場し，今やDNPは十分に治療可能な病態となってきた。セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（serotoninnoradrenalin reuptake inhibitor：SNRI）であるデュロキセチンは，1日1回投与で痛みの抑制系に作用して鎮痛効果を示す薬剤として，2012年2月にはDNPへの適用が承認された。そこで今回，2 名の糖尿病専門医に，糖尿病診療における神経障害ならびにDNP治療の重要性，その中におけるデュロキセチンの位置づけなどについて，ご討論をいただいた。

症例は53 歳，女性。主訴は動悸。45 歳頃より動悸を自覚していたが，5 ～ 10 分程度で自然停止するため経過観察していた。今回，動悸が1時間以上停止しないため，近医受診。心拍数177/ 分の発作性上室性頻拍（PSVT）を認めた。ATP 10mg静注施行後，T波直後に認めていたP波が，QRS 波直後に移動した後に停止した。PSVTの根治を希望され，カテーテルアブレーションを施行した。EPS では，VA伝導はなく，順行性房室結節二重伝導路を認めた。PSVTは，心房ペーシングにて再現性をもって誘発・停止が可能であり，ATP 5mgにて再現性をもって停止可能であった。以上から，PSVTはATP感受性リエントリー性心房頻拍（AT）と診断した。速伝導路と遅伝導路の乗換えを行うことでP波とQRS 波の位置関係に変化を示していたことが判明した。AT中にCARTOマッピングを施行したところ，冠静脈洞入口部近傍に存在するdiverticulum内に最早期興奮部位を認めるfocalactivation patternを示した。同部位における通電にてATは消失し，誘発不能となった。以後も再発は認めていない。

症例：46歳，男性。現病歴：毎日動悸発作が出現するようになり，前医のホルター心電図で心拍数 150 ～210/分台のnarrow QRS頻拍が繰り返し認められた。シベンゾリン内服で動悸発作は軽快したが，カテーテルアブレーションによる根治治療目的に当院へ紹介となった。入院前にシベンゾリン内服を中止したところ，動悸発作が頻発するようになり緊急入院とした。入院後経過：心臓電気生理検査中も容易に頻拍が誘発され，心房電位の最早期興奮部位は冠状静脈洞（CS）5–6（左側壁 3 時方向）であり，左側壁副伝導路の存在が疑われた。しかし，右室心尖部期外刺激では，逆伝導心房波はHis 束電位記録部位が最早期であり，連結期が280 ～300ms のごく狭い範囲でのみCS 5 –6 が最早期となった。右室心尖部からCS 5 –6 までの室房伝導時間は，280 ～400ms の連結期において一定で170ms と延長しており，房室結節を介する逆伝導が減衰伝導特性のために，170ms より遅延した段階で副伝導路の室房伝導が明らかになったものと判断した。弁上アプローチで左側壁 3 時方向を通電して，副伝導路の切断に成功した。335まとめ：心室間伝導遅延のため，右室心尖部ペーシングではごく狭い範囲の連結期でのみ副伝導路の室房伝導が明らかになった特異な症例であり，報告した。

症例は58 歳，女性。52 歳時大動脈弁置換術を施行された。57 歳時右房瘢痕部を旋回するマクロリエントリー性心房頻拍（AT）に対してカテーテルアブレーションを施行した。1 年後に異なる周期長を呈するATの再発を認めたため，impedance based electrical mapping （NaVX）を用いカテーテルアブレーションを施行した。マッピング中に計4 種類（AT1–4）のATが誘発された。カテーテル刺激にて容易に頻拍周期が変化するため安定したactivation mappingを作成できず，多極カテーテルを用いた高密度右房マッピング（362 points）を施行した。右房自由壁を中心に広範囲な低電位領域が認められ瘢痕組織と考えられた。瘢痕組織内部に0.1～0.3mVの残存心筋を認め，AT2のexit site から残存心筋部にかけてlinear ablation lesionを作成したところすべてのATが誘発不能となった。

Treatment recommendations for patients with secondary hyperparathyroidism（SHPT） due to chronic kidney disease have changed considerably in recent years. Active vitamin D agents have been used mainly to treat SHPT but their use raises serum calcium and phosphorus concentrations. Data from several large clinical trials indicate that cinacalcet hydrochloride substantially lowers plasma PTH levels and concurrently lowers serum calcium and phosphorus concentrations when given either alone or together with active vitamin D to patients with SHPT that are inadequately controlled despite conventional therapy. Additionally, the pleiotrophic actions such as the attenuation of cardiovascular calcification came to attract attention. The effectiveness is going to be proved further more by clinical studies including large－scale randomized controlled trials.

本研究は，当院通院中の 2 型糖尿病患者 88名を対象に，これらの患者に併発する高血圧，高コレステロール血症に対して，アムロジピン／アトルバスタチン合剤（商品名カデュエット）を投与し，6 ヵ月間の投与前後における，各種臨床成績（血圧，脂質など）を比較解析することによって，その有効性を検討した観察研究である。72 名の患者は，高血圧，あるいは高コレステロール血症に対して薬物介入をすでに行っており，それらの薬剤からアムロジピン／アトルバスタチン合剤へ切り替えた。有意な変化を示したのは，血圧（収縮期血圧 129.5±13.9 mmHgから 122.2±16.0 mmHg），LDL コレステロール値（126.9±29.8 mg／dL から 95.0±23.8 mg／dL）であり，いずれも，顕著な改善が観察された（p＜0.001）が，その他の検査値（血糖，腎機能など）には有意な変化はみられなかった。以上の結果から，2 型糖尿病患者に対する高血圧や脂質に対して複合介入する場合，さらなる厳格な介入が可能となるアムロジピン／アトルバスタチン合剤の有用性が示された。

Objective：The objective of the present study was to evaluate the relationship between the presence or absence of aldosterone breakthrough and the blood pressure reduction, pulse wave velocity（PWV）reduction and left ventricular hypertrophy regression by eplerenone. Subjects and methods：The subjects were 34 naive hypertension patients who received no treatment at the time of initiation of the present study. Their early morning home blood pressure measurements after six month administration of angiotensin I I receptor blocker（ARB）, either olmesartan（20 mg／day）or valsartan（80 mg／day）, still exceeded 135／85 mmHg. Aldosterone breakthrough was defined as the condition in which plasma aldosterone concentration measured after six－month ARB administration was higher than that measured after one－month ARB administration. The patients were divided into the following two groups：breakthrough group（n＝14）and non－breakthrough group（n＝20）. Eplerenone（50－100 mg／day）was additionally administered to the patients in these two groups for more than six months. The two groups were compared with each other with respect to early morning home blood pressure measurement, brachial－ankle（ba）PWV, and left ventricular mass index（LVMI）. Results：The early morning home blood pressure reduction after ARB administration ［systolic blood pressure（SBP）／diastolic blood pressure（DBP）］was－14.0±4.0／－10.8±7.0 mmHg in breakthrough group and －19.5±9.0／－12.3±4.4 mmHg in nonbreakthrough group. The SBP reduction in breakthrough group was significantly smaller than that in non－breakthrough group（p＜0.05）. The baPWV was 1874.5±243.0 cm／sec in breakthrough group and 1674.5±256.5 cm／sec in non－breakthrough group. The LVMI was 135.1±14.9 g／m2 in breakthrough group and 114.5±13.2 g／m2 in non－breakthrough group. Both baPWV and LVMI were significantly higher in breakthrough group than in non－breakthrough group（p＜0.05）. The early morning home blood pressure reduction after additional administration of eplerenone was －20.6±9.7／ －13.3±4.0 mmHg in breakthrough group and －14.0±5.0／ －9.8±4.7 mmHg in non－breakthrough group. Both SBP reduction and DBP reduction were significantly larger in breakthrough group than in non－breakthrough group（p＜0.05）. After additional administration of eplerenone, both baPWV（－11.0％ vs－7.4％）and LVMI（－11.0％ vs－10.6％）reduced significantly in the two groups（p＜0.05, p＜0.05）. There was no significant difference in baPWV and LVMI reduction between the two groups. Conclusion：Eplerenone reduced blood pressure and protected the organs regardless of aldosterone breakthrough. The beneficial effect of administration of eplerenone seemed to be more remarkable in breakthrough group. These results suggested importance of additional administration of eplerenone to the hypertension patients who experienced elevation of plasma aldosterone concentration during administration of renin－angiotensin system inhibitors.

Background and purpose：The flow－mediated dilation（FMD）, which is a conventional non－invasive method used to assess endothelial function, needs an expensive ultrasound system and requires a highly technical skill. We developed a new method to measure enclosed zone flow－mediated dilation（ezFMD）, for the assessment of endothelial function. ezFMD estimates the degree of vasodilation from the oscillation signal transmitted to the cuff attached to the upper arm. The objective of this study is to assess the repeatability of ezFMD by using the mean pressure method. Method：We assessed coefficient of variation（CV）to evaluate the repeatability of mean pressure method and simulated step down method in 12 healthy subjects. In the mean pressure method for oscillation measurement, cuff pressure is decreased continuously from the mean arterial pressure plus 10 mmHg to minus 10 mmHg. Results：The average CVs of the mean pressure method and step down method were 27.1％ and 40.1％（p＜0.05）, respectively. This result indicates that the repeatability of the ezFMD measurement using the mean pressure method is better than that of the measurement using the step down method. Conclusions：This study shows that the repeatability of the ezFMD measurements is improved by using the mean pressure method. We will continue to accumulate clinical data for further evaluation.

Objective: This study assessed the subcutaneous（ sc） injection pain with a continuous erythropoietin receptor activato（r C.E.R.A.） and darbepoetin alfa（ DA） in Japanese peritoneal dialysis（PD） patients. Methods: C.E.R.A.（ 25, 50, 100, 150μg, 0.3mL）and DA（20, 40μg/1.0mL, 60, 120μg/0.6mL, 180μg/0.9mL） were subcutaneously injected to the PD patients, and assessed the pain with 100mm visual analog scale （VAS） and Wong –Baker Faces Pain Rating Scale （FS） immediately after each dosing. Results: Thirty PD patients who have been maintaining hemoglobin concentration （Hb） with DA were included to this study. VAS and FS score for immediately after sc injection were 29.7±23.7mm and 1.7±1.0 point in C.E.R.A., 50.9±22.8 mm and 2.6±1.1 point in DA respectively. C.E.R.A. was significantly less painful than DA in VAS（ p＝ 0.0002） and FS（ p＝ 0.0007）. Seventeen patients rated DA with higher FS score compared to C.E.R.A. The injection pain was not continued after one minute later in VAS in both. In terms of injection volume, only VAS for 0.9mL injection of DA significantly showed high values to C.E.R.A. and there was no statistically difference in FS distribution in DA volume. Conclusions: Sc injection of C.E.R.A. is less painful than sc injection of DA in PD patients.

メラトニン受容体作動薬・ラメルテオンの高齢者への主観的な効果を調査・検討した。2010 年10 月1 日～ 12 月28 日汐入メンタルクリニックの外来を受診し，ラメルテオンを処方した患者のうち，自記式アンケートを用いて行う調査に理解・同意を得られた256名に調査を行った。対象患者256 名のうち，≧ 65 歳群は62 名，≦ 64 歳群は194 名であった。主観的効果の評価では，≧ 65 歳群は≦ 64 歳群と同等かそれ以上に高い睡眠の質の改善傾向が示された。入眠，熟眠感といった不眠症の中核症状を有意に改善し，特に≧65 歳群において全般的に睡眠の質を改善する傾向が示された。また，「目覚めのよさ」「日中の眠気の少ないこと」が服薬継続の嗜好のプラス要因と考えられた。有効であった症例について提示，文献的検討も含めて，ラメルテオンの有用性について考察した。