Therapeutic Research

非接触バイタル計測マイクロ波センサーを用いて得られた心拍数から，心拍変動指標（HRV）を算出する非接触心臓自律神経測定検査解析システムを開発している。本システムにより，心臓自律神経活動の変化を良好に検出し得た症例を報告する。症例は20 歳，女性。主訴，失神。精査加療目的で当病院を受診した。失神により立位を保てず仰臥位に倒れて意識は回復した。諸検査にて異常を認めなかった。病歴から反射性失神（神経調節性失神）が疑われ，チルトテーブルテスト（HUT）を施行した。HUT検査中に非接触心臓自律神経測定検査解析システムと心電図（ECG）の同時連続測定を行った。非接触心臓自律神経測定検査解析システムは，マイクロ波センサーの信号を0.5 ～ 2.5 Hz のバンドパスフィルタにて処理し，心拍信号を抽出後ピーク検出法によりRR間隔を算出した。本症例は，HUTで心抑制型の反射性失神と診断された。HUT中における非接触心臓自律神経測定検査解析システムで得られた波形とECG波形を比較した。両者から得られたHRVには良好な相関が認められた。結語；本症例のHUT中の所見から，非接触バイタル計測マイクロ波センサーによるHRV測定は，反射性失神症例の診断・治療に有用である可能性があると示唆された。

エドキサバン錠をすでに服用している非弁膜症性心房細動患者を対象とし，エドキサバン口腔内崩壊錠（OD 錠）を服用したときの官能評価を目的に，本研究を実施した。本研究への参加に際して，すべての研究対象者から文書で同意を取得した。研究開始前からエドキサバン錠30 mg を服用中の研究対象者にはエドキサバンOD 錠30 mgを，エドキサバン錠60 mg を服用中の研究対象者にはエドキサバンOD 錠60 mg を処方し，それぞれ「水なしで服用」または「水ありで服用」にランダムに割り付けた。エドキサバンOD 錠を服用後，研究対象者が「官能評価アンケート」（12 項目）に回答した。エドキサバンOD 錠の満足度の評価では，エドキサバン錠と「変わらない」と回答した研究対象者の割合が52.8％，「満足」と回答した割合は34.9％であり，比較的満足度は高い結果であった。エドキサバンOD 錠の利便性および安心感の評価では，「変わらない」と回答した研究対象者が約半数で，残りの半数は良い印象の回答であった。味や香り，飲みやすさ，継続性もおおむね問題がないとの評価であった。識別性は，「わかりやすい」と「わかりにくい」の回答が半数ずつであった。エドキサバンOD 錠への「変更を希望する」と回答した研究対象者の割合は49.5％であった。「水あり」で服用した場合，満足度，味・香り，飲みやすさの評価は「水なし」の場合より良い傾向があり，変更を希望する回答も多かった。以上，本官能評価の結果，エドキサバン錠と比較したエドキサバンOD 錠の満足度，味や香り，飲みやすさ，服用の利便性，継続性および安心感に対する評価は，全般的に高いことが示された。エドキサバンOD 錠は，服薬アドヒアランスの向上や治療効果の改善への寄与が期待できる剤形であると考えられた。

目的：エドキサバンは，血栓生成に関与するフィブリンの生成に関わる活性化血液凝固第X因子を阻害する経口抗凝固薬であり，国際共同臨床試験であるENGAGE AF‒TIMI 48 試験（ENGAGE AF）において，ワルファリンに対して脳卒中および全身性塞栓症発生で非劣性，重大な出血発生で優越性を示した。本分析では，ENGAGE AF の結果を用いて，わが国の非弁膜症性心房細動（non‒valvular atrial fibrillation：NVAF）患者を対象としたエドキサバン療法とワルファリン療法の費用対効果を比較した。　方法：NVAF 患者を対象としたエドキサバンのワルファリンに対する費用対効果を，マルコフモデルを用いた生涯シミュレーションにより評価した。マルコフモデルでは，虚血性脳卒中，出血性脳卒中，全身性塞栓症，心筋梗塞，頭蓋内出血，消化管出血，死亡の発生を評価し，そのうち虚血性脳卒中，出血性脳卒中，頭蓋内出血については発生後の障害度合（障害なし，中等度の障害，重度の障害）を考慮した。効果指標にはquality‒adjusted life year（QALY）を用い，本分析は公的医療費・介護費支払者の立場で行った。費用とQALYの割引率は2％とした。本分析で用いる臨床エビデンスはENGAGE AFとそのサブグループ解析の結果を用い，それ以外のモデルパラメータはシステマティックレビューにより情報を収集した。エドキサバンのワルファリンに対する費用対効果は，増分費用効果比（incremental cost‒effectiveness ratio：ICER）を用いて評価した。本分析では，費用対効果が良好であると判断するICER の閾値は，医療経済評価の試行的導入で検討された500 万円/QALY に設定した。　結果：エドキサバンのワルファリンに対する増分費用は333,313 円，増分効果は0.437QALYとなり，ICER は762,531 円/QALY であった。基本分析の条件で実施した一次元感度分析および確率的感度分析でもその頑健性が示された。さらに，東アジア人のサブグループ解析結果を用いたシナリオ分析ではエドキサバンが優位（dominant）となり，ENGAGE AF でエドキサバン減量基準を満たした患者（30 mg 投与）集団，および75 歳以上の高齢者集団でのサブグループ解析結果を用いたシナリオ分析においても，エドキサバン療法のワルファリン療法に対する費用対効果は良好であった。　結語：わが国のNVAF 患者の血栓塞栓症予防において，エドキサバンはワルファリンに対して費用対効果が良好であると考えられる。

イミキモド（ベセルナクリーム5％）は，自然免疫系および細胞性免疫応答の賦活化に加え，アポトーシス促進により日光角化症病変を消退させることが示唆されており，日本においては，2007 年7 月に「尖圭コンジローマ（外性器又は肛門周囲に限る）」の適応症で承認を取得し，また，2011 年11 月に「日光角化症（顔面又は禿頭部に限る）」の効能を取得した。効能追加の承認後，日光角化症患者に対する，イミキモドの日常診療下における安全性および有効性を検討することを目的とした使用成績調査を2012 年4 月～2015 年8 月にかけて実施した。127 施設より調査票794 例を回収し，安全性解析対象症例は768 例，有効性解析対象症例は755 例であった。副作用発現率は28.1％（768 例中216 例）であり，承認時の国内臨床試験成績（90.5％）に比し低値であった。本調査における主な副作用は，適用部位紅斑，適用部位びらん，適用部位痂皮，適用部位分泌物，適用部位そう痒感等の適用部位の反応であり承認時と同様であった。また，重篤な副作用は認められなかった。有効性については，日光角化症病変の消失率は67.5％（755 例中510 例）であり，承認時の国内臨床試験成績（63.5％）と同程度であった。また，消失例510 例のうち，後観察（消失後12 ヵ月間）終了時に再発の有無を確認できた症例は240 例であり，再発率は15.8％（240 例中38 例）であった。本調査における再発率は，国内臨床試験における完全消失1 年後の再発率0.0％（32 例中0 例）よりも高値であったものの，海外の追跡調査試験における1 年後の再発率39.0％（59 例中23 例）および17.4％（69 例中12 例）と同程度または低値であった。本調査の結果より，日光角化症患者に対するイミキモドの日常診療下における安全性および有効性が示唆された。

Purpose：To confirm the safety and efficacy of long‒term treatment with denosumab in patients with osteoporosis in daily clinical practice. 　Methods：This is an ongoing, 3‒year, prospective, observational, cohort study in patients with osteoporosis who started treatment with denosumab（Pralia(R)）60 mg every 6 months. Assessed outcomes included demographic and treatment data, concomitant medications, adverse events（AEs）, adverse drug reactions（ADRs）, efficacy（bone mineral density［BMD］, bone turnover markers［BTM］）and laboratory parameters. The results of the interim analysis are reported here. 　Results：A total of 3609 patients were enrolled, 3373 patients were included （mean age, 75.6 years；female, 89.7％）. A total of 221 ADRs were reported in 182 patients （5.4％）. The most common ADR were hypocalcaemia（n＝84, 2.5％）, hypophosphatemia （n＝19, 0.6％）and nausea（n＝8, 0.2％）. A total of 11 serious ADRs were reported in 10 patients. Osteonecrosis of the jaw（ONJ）was reported in 6 patients（1 case confirmed）. BMD of both the lumbar spine and total hip increased significantly at all timepoints（3, 6 and 12 months）. The results of subgroup analyses suggest that the efficacy of denosumab is independent of sex, age, type of osteoporosis, prior bisphosphonate use and comorbidities. BTMs decreased significantly after 3 months after the first dose of denosumab and these reductions were sustained at 12 months. 　Conclusions：The results of this interim analysis suggest that denosumab is safe and effective in Japanese patients with osteoporosis in daily clinical practice.

Background：Randomized trials and large‒scale studies have shown that low‒intensity pulsed ultrasound（LIPUS）effectively accelerates fracture healing, but many of those studies have focused on simple fractures or fractures that can be treated conservatively. Few studies have investigated LIPUS technology in open and comminuted fractures, which are particularly at risk of delayed healing. 　Object：This study investigated whether LIPUS accelerates radiographic healing in such patients. Method：This multicenter retrospective cohort study considered data from 343 patients at 37 clinics and hospitals across Japan. Eligible patients underwent surgery for open or comminuted tibial fracture between April 2007 and September 2010. The primary endpoint was time to radiographic healing after definitive fixation. 　Results：When time to start of LIPUS treatment was not considered, time to fracture healing was shorter in the non‒LIPUS group（n＝191） than the LIPUS group（n＝152）. Subanalysis by treatment timing showed that patients who started LIPUS early（within 21 days after surgery, n＝103）healed more quickly than other patients, although the between‒group difference was not statistically significant（p＝0.07）. Subanalysis by surgery type showed significantly shorter time to fracture healing for plate fixation in　patients who started LIPUS early（p＜0.001）. No significant difference was noted in patients treated with an intramedullary rod（p＝0.89）. 　Conclusion：If time to initial LIPUS treatment was not considered, fractures healed faster in the non‒LIPUS group than the LIPUS group. However, exploratory analysis suggests that LIPUS treatment may accelerate fracture healing if started soon after surgery, particularly in cases of plate fixation. Further research is needed.

Background and Object：S‒flurbiprofen plaster（SFPP）is a novel non‒steroidal anti‒inflammatory drug（NSAIDs）patch that shows innovative percutaneous absorption. The aim of this study was examined the effect of combination therapy of intra‒articular hyaluronan（HA）injection and S‒flurbiprofen plaster for knee osteoarthritis. Method：Patients were divided three groups such as HA injection, HA injection＋NSAIDs（oral medicine）, and HA injection＋SFPP. HA injection was performed once a week, and NSAIDs and SFPP were used every day for five weeks. Every two weeks, Visual Analog Scale（VAS）and the volume of synovial fluid, which was discharged from knee joint, were examined for each group. Results：VAS and the volume of discharged synovial fluid from knee joints were significantly decreased after five weeks by each treatment group. The percent of reduction of VAS was no changed between HA injection＋NSAIDs and HA injection＋SFPP group. On the contrary, the reduction rate of synovial fluid was significantly higher in HA injection＋SFPP group than HA injection＋NSAIDs group. Conclusion：The combination therapy of intra‒articular hyaluronan injection and S‒flurbiprofen plaster was effective and safety treatment for knee osteoarthritis.