癌と化学療法

T 細胞疲弊は，慢性ウイルス感染症やがん微小環境など，持続的に抗原刺激にさらされるT 細胞が陥るエフェクター機能の低下した状態である。本来，疲弊T 細胞においては免疫チェックポイント分子の重要性が知られていたが，近年の解析技術の進展に伴い，疲弊に至る機序および疲弊に至ったT 細胞のプロファイルについて，遺伝子，エピジェネティクス，代謝レベルでのより詳細な理解が進んでいる。これらの疲弊T 細胞プロファイルの大部分は免疫チェックポイント阻害剤によっても変化しないことから，疲弊状態の本質にかかわる性質変化と考えられるようになった。また，これまであまり意識されてこなかった疲弊T 細胞集団の異質性が同定され，異なる分化状態のT 細胞が混在していることがわかってきた。疲弊T 細胞の特性の違いは，がん免疫療法などの治療効果にも深くかかわることから特に注目されている。これらの知見に基づき，疲弊状態から本質的に脱却するため，もしくは免疫チェックポイント阻害剤の有効性をさらに高める観点での治療標的がわかってきており，本稿ではこれらの最新の知見を紹介したい。

北信がんプロでは，長野県，富山県，石川県，福井県に所在する金沢大学，信州大学，富山大学，福井大学，金沢医科大学，石川県立看護大学が連携し，超少子高齢化地域での先進的がん医療人養成をめざした教育プログラムを実践している。大学院生コースとして10コース，社会人コースとして11 コースを立ち上げ，目標を上回る履修生を受け入れている。e-learning 教材を使った講義やテレビ会議システムを活用した多職種連携セミナーを開催している。海外スタッフ研修として3か国の医療施設でがんゲノム医療やがん緩和ケアを学んだ。がん診療連携拠点病院等22 施設の院内がん登録データを活用した地域がんデータベース事業で，4県における障がい者がん，胸膜中皮腫，胸腺がん，小児・AYA 世代がん患者の特徴を明らかにした。さらに市民公開講座を開催し，市民に対しがん情報を提供した。

京都大学拠点では，滋賀医科大学，三重大学，大阪医科薬科大学，京都薬科大学との5大学連携で「第3期がんプロフェッショナル養成プラン」を推進してきた。掲げたテーマは，「高度がん医療を先導するがん医療人養成」である。われわれが取り組んだ特色ある教育プログラムは，1）海外研修，2）5大学連携短期研修プログラム，3）5大学連携医療フォーラム， 4）患者・市民の視点を入れた教育の実践である。第3期では173名のがんプロ履修生を受け入れ，2021年時点で120名が専門資格を取得した。一方，第3期がんプロは2021年度に終了し，現在在籍しているがんプロ履修生の教育が継続困難な状況であるため，2022 年度以降にがんプロ予算が計上されサスティナブルな教育が実施できるようになることを切に願う。

「ゲノム世代高度がん専門医療人の養成」として，ゲノム医療に基づくがんの診断・治療および緩和ケア・日常生活ケアにかかわる人材を養成し，小児・希少がんの専門医療人を教育し，AYA 世代～高齢者に至るライフステージそれぞれの患者ニーズを理解し，患者の視点に立脚してがん医療の各局面に必要で高度ながん医療人材養成を行った。関西7大学が各特徴を活かして連携し，がん治療の多様なニーズ・地域特性を理解したチーム医療を推進できる高度ながん教育コースを開設した。腫瘍外科専門医，腫瘍内科・がん薬物療法専門医，緩和医療専門医，腫瘍病理専門医，放射線治療専門医，がん専門薬剤師，がん看護専門看護師，細胞検査士，医学物理士，放射線治療技師および第3期からはゲノム医療専門医，小児血液・がん専門医を養成した。実習・実地訓練を含めた実践的な教育を提供できた。多職種協働・多大学連携の教育活動を実施し，社会・地域貢献に寄与できた。高度な研究活動を推進し，多くの研究実績を達成できた。がん専門医療職の資格取得者を多数養成できた。修了生をがん専門医療機関に多数輩出できた。

近年，わが国のがん医療には多様化する新たなニーズや課題への対応が求められている。これらのなかで，ゲノム医療の実用化，希少がんおよび小児がん対策，異なるライフステージのがん患者に生じる特有の課題への対応などが解決すべき喫緊の課題とされる。本プランの目的は，大阪府，兵庫県に位置する国公私立7大学9学部の医学，看護学，薬学，遺伝カウンセリング学系大学院研究科が相互連携し，がん医療における多様な新ニーズに対応した個別化医療を実践できる多職種のがん専門医療人を養成することである。目的達成のために，三つのタスクフォース（TF）を立ち上げ，これらの課題に対して取り組んだ。TF1「ゲノム・サイエンス」では，ゲノム医療を実装し連携大学間および産学官共同研究を推進した。TF2「教育イノベーション」では，個別化医療を実現するための革新的な教育プログラムの開発を促進した。TF3「マルチパートナーシップ・アライアンス」では，地域医療機関，自治体・公的機関，がんサバイバーを含む患者会，NPO 法人などとの連携・支援体制を強化し，緩和ケアの推進にも注力した。各TF が実働的に連携することによって，患者中心の個別化医療を実践できる多職種のがん専門医療人を養成することができた。

第3期中国四国がんプロでは全人的医療を行う高度がん専門医療人養成を掲げ，11の連携大学がコンソーシアムを形成し，18のワーキンググループが活動して大学院教育を行ってきた。独自のe-learning システムやチーム医療合同演習などをとおして高度な専門知識を有し，多職種によるチーム医療でがん診療を実践できる医療人を養成した。本事業により輩出してきた人材は医師，歯科医師，薬剤師，看護師，放射線技師，医学物理士，栄養士など多岐にわたり，また各種がん関連専門資格を取得した修了生は地域のがん診療連携拠点病院で診療を担っており，中国四国地方でのがん診療の充実，向上に貢献している。

本邦では小児がんや希少がんを専門とする医療人材，また小児・AYA 世代，高齢者などライフステージに応じたがん診療に対応できる人材が十分でないと考えられる。また，九州は離島・僻地が多く，それらの地域におけるがん対策も必要とされる。一方で，ゲノム医療の実用化が加速し，がんゲノム医療を適切に臨床応用および研究開発できる人材の育成はこれからのがん医療において重要な課題である。「新ニーズに対応する九州がんプロ養成プラン」は，がんゲノム医療，小児・AYA 世代・希少がん，ライフステージに応じたがん対策といった重要なニーズに対応できる人材を育成することを目的として九州内の10大学が参画するプロジェクトである。われわれは，この10大学が協同してこの5年間で様々な事業を展開した。本プランに沿った講義，研修会，研究発表会，海外施設訪問研修，僻地・離島病院実習，専門医資格取得サポートなどを精力的に行い，本プランの履修生からも好評を得ている。本プランをとおして，がんゲノム医療や希少がん，ライフステージに応じたがん医療について習熟した履修生は多く，将来のがん医療を担う者も多く輩出できたと思われる。本プランは令和3年度で終了となるが，九州におけるがん専門医療人材の数と質を維持するために今後も各大学と連携し各種事業を継続していく準備を行っている。

目的: セルペルカチニブは選択性が高く強力なRET 阻害剤である。2017 年から実施中の多施設共同，非盲検，国際共同第1/2 相試験（LIBRETTO-001 試験，NCT03157128）の2020 年3 月30 日カットオフデータを用いて，RET 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者の日本人集団データを評価した。方法: 第2 相推奨用量（160 mg，1 日2 回，経口，1 サイクル28 日間）の安全性を日本人患者で確認後，LIBRETTO-001 試験の第2 相での日本人患者の登録を開始した。主要評価項目は独立評価委員会判定による奏効率（RECIST v1．1）とした。結果: コホート1 ではプラチナ製剤などの化学療法やPD-1/PD-L1 免疫療法による治療歴がある44 名，コホート2 では治療歴がない4 名の日本人NSCLC 患者を解析対象とした。コホート1 で有効性評価が可能な（投与開始後に少なくとも2 回，画像評価に相当する期間を観察する機会があった）38 名での奏効率（95% 信頼区間）は55．3%（38．3%，71．4%）であった（完全奏効1 名，部分奏効20 名）。コホート2 で評価可能な患者は1 名のみで，奏効は認められなかった。発現割合の最も高い有害事象はALT 増加で，次いでAST 増加，下痢であった。結論: セルペルカチニブは日本人のRET 融合遺伝子陽性のNSCLC 患者に対しても有効性が期待でき，安全性プロファイルも既報告と大きく異ならないことが示された。

ナブパクリタキセル（nab-PTX）は転移性乳癌を対象とした試験において有効性および安全性が確認されている。また，nab-PTX の術前化学療法において病理学的完全奏効（pCR）率は全症例で29 % であり，HER2 陽性例では58% と報告されている。これらは海外の臨床試験の報告であり，日本人における有効性，安全性は十分に明らかにされていないため本試験を企画した。T1-3，N0-2，M0 原発乳癌を対象に，術前化学療法としてエピルビシン・シクロホスファミド（EC）療法（各々100 mg/m2，600 mg/m2）の4 サイクル後にnab-PTX 260 mg/m2を3 週おきに4 サイクル投与した。また，HER2陽性例ではnab-PTX にトラスツズマブを併用した。2014年10 月～2018 年10 月に14 例が登録された。そのうち1 例は同意取得後に他剤を希望されたため，残りの13 例で解析を行った。主要評価項目はpCR 率とした。対象患者の年齢中央値は57 歳で，腫瘍径の中央値は35 mm であった。Stage はⅡ 7 例，Ⅲ 6 例であった。サブタイプはLuminal type 7 例，Luminal-HER2type 2 例，HER2 type 4 例で，triple negative type はなかった［エストロゲン受容体（ER），プロゲステロン受容体のcut-off 値は各々1% とした］。nab-PTX の客観的奏効率は77%（10/13 例）であり，PD 症例は認めなかった。pCR 率は54%（7/13 例）であり，その内訳はLuminal type 2 例，Luminal-HER2 type 1 例，残りの4 例はHER2 type であった。pCRの予測因子はER 陰性とHER2 陽性であった。有害事象としては，脱毛，疼痛，劵怠感，貧血，味覚障害，便秘，痒み，しびれなどが認められたが，重篤な症例は少なかった。本研究により，日本人女性の手術可能乳癌に対するEC 療法後のnab-PTX の強力な抗腫瘍効果と安全性が示された。

Stage Ⅳ直腸癌に対する治療成績の現状と問題点を明らかにし，今後の治療戦略について検討した。2015 年11 月～2020 年6 月までに当科で原発切除を施行したStage Ⅳ直腸癌42 例のうち，非初発例，穿孔例，他院ステント留置例を除いた36 例を対象に治療成績や予後について比較検討した。36 例のうち男性29 例，年齢中央値は64 ．5 歳であった。腫瘍局在はRS/Ra 20 例，Rb/P 16 例，治療前腫瘍径中央値は39 mm であった。初診時cT4b は6 例，側方リンパ節転移陽性は6 例であった。M1a，M1b，M1c はそれぞれ27 例，8 例，1 例で，遠隔転移病巣は肝28 例，肺10 例，リンパ節5 例，卵巣1 例，腹膜1 例であった。術前治療はdoublet 20 例，bevacizumab 併用17 例であった。前方切除術17 例，Hartmann 手術12 例，直腸切断術は7 例であった。側方リンパ節郭清は6 例で併施された。遠隔転移に対する手術は21 例で施行され，最終的にCur B 20 例，Cur C 16 例であった。周術期死亡はCur C 例にのみ認めた（5．6%）。Cur B 例とCur C 例の局所R1 率はそれぞれ10．0%，18．8%，局所RM≦1 mm 率は55．0%，43．8%，局所再発率は25．0%，0%，3 年OS は80．9%，25．5% であった。Cur B 例において術前治療群と非術前治療群の局所RM≦1 mm 率はそれぞれ38．5%，85．7%，局所R1 率は7．7%，14．3%，3 年局所無再発生存割合は68．2%，66 ．7%，3 年OS は82．1%，80．0% であった。Stage Ⅳ直腸癌の局所治療成績は術前化学療法のみでは十分とはいえず，術前放射線療法の導入を検討すべきである。Cur C 例の予後は不良で手術関連死亡も認められ，姑息的切除戦略の問題点である。

殺細胞性抗がん薬と血管新生阻害薬の併用は治療効果を改善するため，転移性結腸直腸がんの標準治療となっている。本研究では，転移性結腸直腸がん患者の二次治療以降におけるラムシルマブ（ramucirumab: Rmab）＋イリノテカン，レボホリナート，5‒フルオロウラシル（FOLFIRI）療法とベバシズマブ（bevacizumab: Bmab）＋FOLFIRI 療法の安全性を比較した。2016 年1 月～2020 年3 月の間に二次治療以降としてRmab またはBmab を投与した転移性結腸直腸がん患者について，治療レジメン，体表面積，投与量，治療コース数および有害事象を比較した。Bmab＋FOLFIRI 療法群66 例，Rmab＋FOLFIRI 療法群は17 例であった。すべての患者が有害事象を発症し，グレード3/4 の有害事象は，Bmab＋FOLFIRI療法群84.8%，Rmab＋FOLFIRI 療法群が100% であった。両群で最も多かった治療中止理由はがんの進行であった。有害事象による治療中止は，Bmab＋FOLFIRI 療法群12 例（18.2%），Rmab＋FOLFIRI 療法群が5 例（29.4%）であった。有害事象による中止で最も多かった理由は倦怠感とperformance status（PS）低下であった。本研究は転移性結腸直腸がんの治療においてBmab＋FOLFIRI 療法およびRmab＋FOLFIRI 療法の有害事象の発現頻度はともに高いこと，倦怠感およびPS 低下に注意が必要であることを明らかにした。

本邦では進行食道胃接合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction: AEG）の術前化学療法（neoadjuvantchemotherapy: NAC）に対するコンセンサスは得られていない。今回われわれは，進行AEG に対しNAC としてS-1＋oxaliplatin（SOX）療法を行い，組織学的完全奏効（pathological complete response: pCR）を得た1 例を経験した。症例は39 歳，男性。心窩部痛と黒色便を主訴に当院を受診し，上部消化管内視鏡検査で進行AEG cStage ⅡB と診断された。NACとして術前SOX 療法を3 コース施行したところ，腫瘍は著明に縮小し瘢痕化した。初診から15 週間後に腹腔鏡下噴門側胃切除術を行い，術後病理でpCR を確認した。進行AEG に対する集学的治療については今後のさらなる検討が待たれるが，本症例から術前SOX 療法は有効な治療戦略の一つとなり得ることが示唆された。

症例は54 歳，女性。他院で左乳癌に対し乳房切除術および腋窩リンパ節郭清を施行し［pT3N0M0，Stage ⅡB，ER（－），PgR（－），HER2（－）］，術後補助療法施行目的で当院に紹介となった。5-fluorouracil，epirubicin，cyclophosphamide3 コース，docetaxel 3 コースを施行した。術後2 年2 か月後の定期検査CT で多発肺結節が指摘され経過をみていたが，9か月後には左腋窩リンパ節および縦隔リンパ節の腫大を認めた。再発治療として化学療法を開始し，七次化学療法としてpaclitaxel およびbevacizumab 投与後に左胸壁の転移巣から吸引式乳房組織生検を施行したところ，ER（＋），PgR（＋），HER2（－）となっていた。一次内分泌療法としてfulvestrant およびpalbociclib を開始し，1 年6 か月以上にわたってSDを維持している。

2017 年12 月，本邦において多受容体作用抗精神病薬であるオランザピン（OLZ）がシスプラチンなどの抗悪性腫瘍薬の投与に伴う悪心・嘔吐，化学療法誘発性悪心・嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting: CINV）に対して本邦でも保険承認された。しかし国内外の文献報告や各ガイドラインにおいては，推奨用量や投与期間に差異がみられる。また，報告された対象治療はシスプラチンが主であり，日本人の乳がん周術期化学療法におけるOLZ 併用による有効性や安全性の報告は少ない。当院ではGrade 2 以上の悪心を示したFEC 療法中の乳がん患者に対し，次コース開始日より4 日間（5 mg: day 1～4 眠前）OLZ が追加処方される症例が多い。そこで今回，当院における乳がん周術期5-FU，エピルビシン，シクロホスファミド（FEC）療法中の4 日間OLZ 併用の妥当性について探索的調査を行った。結果，今回の調査におけるOLZ 併用は悪心Grade の改善，相対用量強度（relative dose intensity: RDI）の維持において有効性を示し，体重や血糖値および傾眠，不眠などの副作用による中断もなく安全に併用することができた。FEC 療法に対する予防的制吐療法にはOLZ（5 mg: day 1～4 眠前）を併用することで治療に影響する副作用もなく悪心の改善傾向を示し，RDI の維持に貢献することが示唆された。