癌と化学療法

意思決定のあり方は父権主義を経て,インフォ-ムド・コンセントの普及によって患者の自己決定に意識は向かっていった.医療の複雑化,高度化を背景に対話のプロセスに焦点が集まるようになり,今ではShared decisionmaking(SDM:共同意思決定)が推奨されている.共同意思決定は,主体の患者,医師に,日本では家族が加わり,医療チ-ムが支援する.対象とする内容は医療のみならずケアまで広げ,対話を繰り返す決定プロセスを指す.したがって,いつでも撤回や変更は可能である.共同意思決定が普及してきた背景には,国際的に事前指示(アドバンス・ディレクティブ: AD)の限界の指摘があり,プロセス重視のアドバンス・ケア・プランニング(ACP)に舵が切られてきたことにある.臨床現場で経験するがん医療にかかわる共同意思決定の課題として,非現実的な希望をもつ場合,認知症や決められない患者などについて概説し,代理意思決定者との対話での注意点について加えたい.

現在,免疫チェックポイント阻害薬(ICI)はあらゆるステ-ジの非小細胞肺癌,特にドライバ-遺伝子変異陰性肺癌の標準的治療の中心を担っている.腫瘍のPDL1の発現が有効なバイオマ-カ-として臨床応用されているが,PDL1陰性の肺癌にも一定の効果があることが示唆されてきた.ICI の治療効果を予測するためのバイオマ-カ-は,腫瘍局所の状態と宿主側の状態のそれぞれについて様々な検索が行われてきた.近年では宿主側の状態を反映する指標の一つとして腸内細菌叢が注目されており,その組成や多様性がICI の治療効果に影響する可能性がある.特定の腸内細菌の存在がICI 治療の効果を増強することが多数報告されており,さらに抗生物質の使用がICI の効果を低下させる可能性や腸内細菌叢の移植がICI 治療の効果を向上させる可能性も示されてきた.当科でも抗PD1抗体投与症例における腸内細菌叢の解析を行っており,特定菌種の同定とrealtime PCR での特定菌種の検索を行い,今後の追加研究に期待がもてる結果を得た.最近では腸内細菌叢のみならず肺内細菌叢・腫瘍内細菌叢にも注目が集まっており,これらの細菌叢の多様性が高い場合にICI 治療の効果が得られる可能性があることが報告されている.しかしながら,いずれの結果も単独でのバイオマ-カ-としては十分な根拠を示すことができておらず,腸内細菌叢を含む宿主環境に加えて,肺内細菌叢・腫瘍内細菌叢などの腫瘍局所の微小環境の両面から今後の研究を進めることが必要と考えられる.

近年は本邦でも食道癌に対する免疫チェックポイント阻害剤(immune checkpoint inhibitors: ICIs)の適応が拡がっており,切除不能進行・再発食道癌に対する一次治療からのICIs の使用が推奨されている.一方で,癌関連線維芽細胞(cancerassociated fibroblasts: CAFs)は癌微小環境を構成する主要な細胞であり,その存在は予後不良因子として報告されている.CAFs は腫瘍促進的な機能を有しており,近年では腫瘍免疫との関連も報告されている.われわれは,食道癌臨床検体においてprogrammed cell death ligand 1(PDL1)陽性CAFs の存在を確認し,予後不良因子であることを報告した.また,癌細胞とCAFs は互いにPDL1発現を上昇させ,腫瘍内を免疫抑制状態へ誘導していることを示した.このような癌微小環境下においては,PDL1陽性CAFs を治療標的とすることで,より効率よく腫瘍縮小効果を期待できる可能性がある.

免疫細胞,HLA などの情報をゲノムから得られた情報を基に解明する研究分野であるimmunogenomics は,癌領域だけでなく自己免疫疾患,臓器移植など免疫反応がかかわる領域の病態把握に必須の研究分野となりつつある.次世代シ-クエンサ-によりT 細胞受容体,B 細胞受容体,癌変異情報などの網羅的理解が可能となった現在,われわれはimmunogenomicsが様々な病態の解明を行い,その情報に基づいた患者ごとの治療選択,病勢のモニタリングなど個別化医療の実現に大きく貢献すると考えている.本稿では,immunogenomics の理解のため,癌領域におけるimmunogenomics の具体例を紹介する.

KEYNOTE164,KEYNOTE158 試験の統合解析ならびにCheckMate 142 試験の結果,mismatch repair deficient (dMMR)/高頻度マイクロサテライト不安定性(MSIH)を有する固形がんと診断された患者を対象として免疫チェックポイント阻害剤の有効性が示され,がん種横断的にすでに保険承認されている.しかし消化管がんにおけるdMMR 症例がリアルワ-ルドにおいてどの程度存在するのか,詳細は不明である.そこで2019 年11 月~2023 年6 月に当院でミスマッチ修復蛋白免疫組織化学染色(immunohistochemistry: IHC)検査を行った消化管がん175 例を対象として,dMMR 症例の患者背景,ミスマッチ修復蛋白の欠損パタ-ンの特徴などについて検討を行った.高齢者の割合が高い集団においては,既報に比較して高い頻度でdMMR 消化管がん症例が存在している可能性があることが示唆された.また,ミスマッチ修復蛋白の欠損パタ-ンならびに年齢より,それらの症例の大部分は散発性(sporadic)のdMMR 症例と推測された.dMMR 大腸癌は右側結腸,女性に多くみられる傾向であった.本検討の結果より,高齢の消化管がん症例においては診断初期にミスマッチ修復蛋白IHC 検査を行い,免疫療法が有効である可能性のあるケ-スを適切に選定すべきである.さらにdMMR 消化管がん症例を対象に,高齢でも忍容性が高く,かつ有効な複合的免疫療法の創出が急務である.

2010 年代に入り,免疫チェックポイント阻害薬を用いたがん免疫療法ががん薬物療法における新たな治療法となり,現在では多くのがん種で適応となっている.今日では免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせた複合がん免疫療法が開発され,適応となるがん種も拡大されつつある.本邦で初めて承認された複合がん免疫療法は,抗PD1抗体阻害薬であるnivolumab と抗CTLA4 抗体阻害薬であるipilimumab を組み合わせたレジメンであり,ipilimumab の投与方法はがん種により投与量や投与間隔,投与回数が異なっている.複合がん免疫療法は単剤療法よりも高い治療効果を示す反面,重篤な有害事象の出現が報告されており,治療効果と有害事象の観点から,最適なipilimumab 投与方法の確立が望まれる.複数のがん種64 例で検討したところirAE 発現症例において複合がん免疫療法の高い効果が期待され,irAE によりipilimumab を早期中止しても効果が長く持続する症例が多く存在した.また,ipilimumab 高用量(3 mg/kg)投与はCTCAE Grade 3 以上の重症irAE の独立したリスク因子となる可能性が示唆された.

ヒト上皮細胞増殖因子受容体ファミリ-メンバ-であるHER2 は胃癌症例の13~27% で遺伝子増幅や蛋白過剰発現が認められ,下流のAkt 経路やERK 経路を活性化し,腫瘍細胞の生存や増殖を促進する.HER2 シグナルが胃癌の腫瘍微小環境(TME)に及ぼす影響に関しては現在も議論がなされており,その一因としてHER2 過剰発現の腫瘍内不均一性(heterogeneity)が考えられる.われわれは,HER2 heterogeneity を呈するHER2 陽性胃癌のHER2 陽性領域とHER2 陰性領域のTME に着目することで,HER2 シグナル(特にHER2Akt 経路)が腫瘍細胞内stimulator of interferon genes(STING)発現を低下させ,CD8+ T 細胞浸潤を抑制する可能性を見いだした.本研究成果は,HER2 陽性胃癌の抗腫瘍免疫応答を活性化する新規治療戦略の開発につながる可能性がある.

近年,切除不能進行再発食道癌に対する薬物療法の成績は,免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の登場もあり格段に改善した.一次療法において頻用される5FU+cisplatin(FP)療法での5FU投与は5 日間に及ぶため,これまで入院で治療を行うことが通例であった.しかし治療のための3~4 週間ごとの入院は患者の残された貴重な時間を奪い(time toxicity),病床の有効利用の観点からも解決すべき課題と考えられる.そこで今回われわれは,適切な患者選択を行った上で外来にてFP 療法を実施し,その安全性と課題を検討した.5 例に対して中心静脈ポ-トを作製の上,ショ-トハイドレ-ション法でcisplatin を投与後,インフュ-ザ-ポンプを用いて5FUの120 時間投与を行った.対象患者に重篤な有害事象やポンプ関連トラブルによる治療中断はなく,外来にても実施可能な治療法と考えるが,終了時間には規定の10%(12 時間)以上のばらつきがみられ,検討すべき課題も認めた.

乳癌の周術期フルオロウラシル+エピルビシン+シクロホスファミド(FEC)療法は標準治療の一つであり,発熱性好中球減少症(febrile neutropenia: FN)の発症率が20% 程度と,ペグフィルグラスチムの一次予防投与が考慮される.本邦のペグフィルグラスチムの有効性および安全性は医薬品承認時に検証されているものの,化学療法終了以降の長期にわたる安全性の報告はない.本研究は,FEC 療法におけるペグフィルグラスチム投与による血球成分の変動と長期の安全性について調査を行った.ペグフィルグラスチム併用群とペグフィルグラスチム非併用群では,白血球数,好中球数,リンパ球数,ヘモグロビン濃度,血小板数においてFEC 療法導入後1 年間の継続調査の結果,両群に有意差はなかった.ペグフィルグラスチム使用による血球成分への長期的な影響は認められなかった.FN の発生率はペグフィルグラスチム併用群で6.5%,非併用群では22.8% であり,ペグフィルグラスチムの予防的投与によりFN 発症率を著明に低下させることが示された(p=0.020).ペグフィルグラスチムの投与はFN を予防した上で投与後1 年間の安全性が示された.

背景: 推定予後が短いがん患者の療養場所移行は,患者・家族や医療者,連携先医療機関にとって心理的・業務的負担となるだけでなく,状態悪化や死亡により実現しない可能性がある.終末期の希望実現や医療資源の有効活用などの観点から,実現可能性について予測ができれば非常に有用だが,調整中止につながる因子について検討した報告はない.方法: 当院でがん終末期と判断され,2021 年度に医療ソ-シャルワ-カ-(以下,MSW)が移行調整にかかわった235 例を対象に推定予後,希望する療養場所,MSW 介入日数と調整完了/中止について後方視的に検討を行い,さらに調整中止と推定予後の関連オッズ比を求めた.結果: 介入日数は平均22.9 日,調整が完了した症例の調整日数は自宅20.3 日,施設28.6 日,p<0.001 で,自宅調整が有意に短かった.また,推定予後が1 か月未満の場合,調整中止となる可能性は1 か月以上と比べて7.1 倍であった.結論: 推定予後が1 か月未満の場合は,患者・家族および医療者の心理的・業務的負担を考慮し,がん治療病院での看取りも視野に入れることが必要と考えられる.今後,調整中止に至る要因についての情報がさらに蓄積されることが期待される.

抗ヒト上皮成長因子受容体(HER)2 抗体トラスツズマブ(H)+ペルツズマブ(P)と抗癌剤ドセタキセル+カルボプラチン(TCb)の併用療法は,HER2 陽性乳癌に対する標準術前補助化学療法である.日本人におけるHP 同時混合点滴の安全性に関するデ-タはないため,医師主導ランダム化第Ⅱ相JBCRG‒20(Neo‒peaks)試験のsub‒study として検証した.本試験ではA‒C 群の合計204 例に,TCbHP,TCbHP→トラスツズマブエムタンシン(T‒DM1)+P またはT‒DM1+Pを投与した.A,B 群の103 例のうち,第1 サイクルでH とP の順次投与を実施し,インフュ-ジョンリアクション(IF)の忍容性が認められた17 例[年齢中央値: 59(29~69)歳]にサイクル2 より混合して投与を実施した.17 例全例で2 サイクル目以降にIF は認めず,延べ71 回の混合点滴は安全に施行できた.投与時間は3 サイクル目以降60 分に短縮された.さらにB 群では,HP の混合点滴はその後の治療(T‒DM1+P,4 サイクル)に影響を与えなかった.同一輸液バッグによる混注投与により治療時間が短縮され,患者および点滴操作にかかわる医療者の負担減などがもたらされる可能性がある.

悪性腸腰筋症候群(malignant psoas syndrome: MPS)は腸腰筋への悪性腫瘍の浸潤による第1~4 腰神経領域の難治性疼痛を特徴とする.症例は57 歳,男性.pStage ⅠB の混合型小細胞肺癌に対し2022 年に右肺上葉切除術とリンパ節郭清を行い,術後補助化学療法を行った.術後9 か月目に肝転移と肝門部リンパ節転移が指摘され,集学的治療が施行されたが病変進行を認めた.再発から8 か月後,左下肢の疼痛が生じ造影CT にて左腸腰筋腫大が指摘され,MPS と診断した.MPSは一般に腹部臓器の癌によって生じることが多く,肺癌における報告はまれである.今回MPS を呈した混合型小細胞肺癌の1 例を経験したので報告する.

症例は74 歳,女性.浸潤性乳管癌,cT2N0M1(PUL),stage Ⅳの診断でアベマシクリブとレトロゾ-ルを開始した.内服翌日から38℃の発熱と労作時呼吸苦が出現し,薬剤性肺炎の診断に至った.入院中ステロイドパルス療法を施行し,徐々にプレドニゾロン減量となり自宅退院した.アベマシクリブの薬剤性肺障害は1 週間以内でも発症する可能性があることを念頭に診療する必要がある.

症例は91 歳,男性.胸部下部食道癌(pT3N1M0,pStage Ⅲ),胃癌(pT1b2N0M0,pStage ⅠA)に対して縦隔鏡下食道切除,腹腔鏡補助下胃管再建術を施行した.術後3 年4 か月に胸部CT 検査にて大動脈弓部近傍の腫大した軟部影を指摘された.上部消化管内視鏡検査にて切歯から23 cm の胃管左壁に粘膜下腫瘍様の隆起性病変を認め,食道癌再発と判断した.患者・家族とも相談した結果,ニボルマブ投与を強く希望され治療開始となった.治療開始後6 か月の胸部CT 検査では腫瘍は著明な縮小を認めた.免疫関連副作用(immune-related adverse events: irAE)は一時的な皮膚紅斑を認めたのみで,外来通院にて治療継続可能であった.再発後1 年経過したが,腫瘍増大傾向なく病勢制御可能な状態を維持しており現在もニボルマブによる外来通院治療を継続中である.高齢者や併存疾患を有する症例で抗癌剤治療が難しい食道癌再発・手術不能症例においても強いirAE が生じなければ,免疫チェックポイント阻害薬投与は継続可能な有力な治療法の一つであると考えられた.

症例は63 歳,女性.虫垂炎の疑いのため当科紹介となった.腹部CT 検査で虫垂の腫大があり急性虫垂炎と診断され,保存的加療により改善した.CT で虫垂壁に複数の小結節構造が認められ虫垂腫瘍や虫垂憩室を鑑別にあげていた.退院の2 か月後に行った造影CT では小結節構造は縮小し,腫瘍マ-カ-の上昇も認めず,虫垂腫瘍の可能性は低いと判断した.interval appendectomy として待機的に腹腔鏡下虫垂切除術を行ったところ,病理検査は低異型度虫垂粘液性腫瘍(lowgrade appendiceal mucinous neoplasm: LAMN)であった.術前診断に難渋したLAMN の1 例を経験したため,文献的考察を加えて報告する.

大腸絨毛腫瘍は大量の粘液を分泌し,電解質異常や脱水を来すことがあり,この病態を電解質喪失症候群と呼ぶ.症例は70 歳台,女性.10 年前より体重が減少し,BMI 16 とるい痩を認めた.2020 年1 月より粘液便を認め,11 月に意識障害を主訴に近医へ救急搬送された.電解質異常,腎障害,直腸腫瘍を認め,当院へ紹介入院となった.電解質異常,腎障害は補液加療にて比較的速やかに補正された.1 日1,000 g 程度の粘液便を認め,下部消化管内視鏡検査で直腸Rb に全周性の絨毛腫瘍を認め生検し,直腸癌とそれに伴う電解質喪失症候群と診断された.一時退院したが数日後に電解質異常と腎障害の再燃を認め再入院し,全身状態改善後にロボット支援下ハルトマン手術を施行した.術後病理は深達度SM の乳頭状腺癌で,再発や電解質喪失症候群の再燃なく経過している.

症例は57 歳,男性.検診後の胸部CT で右肺上葉に数珠状の充実性結節を認めた.右肺上葉切除術を施行,結節の組織はセミノ-マと判明した.positron emission tomography(PET)-CT では同結節への強い集積と,左精巣の淡い集積以外は異常なかった.超音波と触診で両精巣に腫瘍を証明できず,精巣摘出の同意は得られなかった.PETCTを踏まえ,左精巣セミノ-マの肺転移と診断した.精巣セミノ-マの孤発肺転移はまれであり報告する.

症例は46 歳,女性.右乳癌,卵巣・腹膜転移,Stage Ⅳに対して一次治療としてbevacizumab+paclitaxel 13 コ-ス投与後progressive disease(PD)となり,二次治療でeribulin mesilate を開始した.4 コ-ス目から腹部膨満感と腹痛を認めた.血清アミラ-ゼ高値,CT 所見から急性膵炎(CT Grade 1)の診断となり,緊急入院となった.絶食・補液加療により臨床症状およびアミラ-ゼの改善を認め,発症後8 日で退院となった.アルコ-ル摂取歴なく,胆道疾患の所見も認めず,eribulin による薬剤性膵炎と考えられた.