臨床精神薬理

抗精神病薬ではdopamine仮説を越え,抗うつ薬ではmonoamine仮説を越え,抗不安薬と睡眠薬ではGABA系への作用を越え,抗てんかん薬でも第二世代へと足を踏み出し,そして何といってもAlzheimer病あるいはAlzheimer型痴呆への治療薬はcholine‐esterase阻害薬の枠を越えた根本的治療に迫ろうとしている。従来の作用機序を取り込みつつ発展するもの,まったく新しい機序のもとでの創薬から進展していくものなど,多彩であり,絶えることなく,続いている。新しい向精神薬の可能性は限りないものがあると期待されよう。 Key words :new mechanism―psychotropic drugs, glutamate hypothesis, mGlu2/3R agonist, GABA interneuron, 2nd generation antiepileptics

統合失調症の発症原因としてグルタミン酸神経機能異常(グルタミン酸仮説)が提唱されており,その機能異常を改善する薬剤の開発が行われている。グルタミン酸受容体の中で,代謝型グルタミン酸受容体はグルタミン酸神経伝達の調節的役割を担っており,代謝型グルタミン酸受容体に作用することにより,グルタミン酸神経機能異常を改善させようというアプローチが盛んに行われている。これらの中で,metabotropic glutamate2/3(mGlu2/3)受容体作動薬は動物モデルにおいてだけでなく,ヒトにおける効果も検証され,ドパミン/セロトニン受容体以外に作用する次世代抗精神病薬としての可能性が注目されている。さらに,mGlu5受容体活性化は動物モデルにおいて認知機能増強作用および改善作用を有することから,mGlu5受容体活性を促進的に調節するmGlu5受容体ポテンシエーターの創薬研究も行われている。 Key words :glutamate hypothesis, NMDA receptor hypofunction, mGlu2/3 receptor agonist, mGlu5 receptor potentiator

Glycine transporter1(GlyT―1)阻害薬は,dopamine D2阻害作用を持たない新規抗精神病薬,あるいは抗精神病薬の効果増強薬として有力な候補である。GlyT―1阻害薬は,シナプス間隙のglycineを増加させ,NMDA受容体の機能を増強し,glutamateの神経伝達を調節する作用を持つ。現在までに複数の製薬企業から多数のGlyT―1阻害薬が合成され,前臨床では抗精神病薬としての多面的な薬理学的プロフィールを有する可能性が示唆されている。さらに最近GlyT―1の阻害薬を,統合失調症患者に単独投与あるいは抗精神病薬に併用投与することで,抗精神病効果や抗精神病薬の治療効果を増強したという臨床試験の結果が相次いで発表され注目されている。本稿では,GlyT―1阻害薬開発の背景と奏効機序,並びに現在までに報告されている前臨床と臨床効果に関する知見を簡単に紹介し,今後の課題を考察した。 Key words :schizophrenia, glycine, NMDA receptor, glycine transporter, sarcosine, NFPS

現在使用されている抗うつ薬は,有効率および作用発現までに要する時間など改善すべき問題点が残されている。これらの問題点を改善するため,「モノアミン仮説」以外のうつ病発症の機序にターゲットを当てた創薬研究が行われている。それらの研究の中で,うつ病患者におけるグルタミン酸神経機能異常が示唆されていることから,グルタミン酸受容体をターゲットとした創薬研究が注目されている。グルタミン酸受容体はイオンチャネル型および代謝型に大きく分類されるが,中でもN―methyl―D―aspartate(NMDA)受容体,α―amino―3―hydroxy―5―methylisoxazole―4―propionic acid(AMPA)受容体,metabotropic glutamate2/3(mGlu2/3)受容体およびmGlu5受容体はうつ病との関連も示唆されており,それぞれの受容体に作用する化合物をツールとした動物モデルにおける検証も進められている。特に,NMDA受容体拮抗薬はヒトにおいても治療抵抗性うつ病患者への有効性が報告されている。さらに,AMPA受容体刺激は,種々の抗うつ薬および抗うつ治療の共通の経路である可能性が示唆されている。 Key words :NMDA receptor antagonist, AMPA receptor potentiator, mGlu2/3 receptor antagonist, mGlu5 receptor antagonist

不安障害の治療薬としては,長年にわたってベンゾジアゼピン(BZ)系薬剤が使用されてきた。しかし,1990年代にセロトニン(5―HT)1A受容体アゴニストや選択的5―HT再取り込み阻害薬(SSRI)などの5―HT系薬剤が不安障害への効能を取得したことにより,BZ系薬剤は急速に置き換えられつつあり,欧米では5―HT系薬剤が不安障害治療のfirst choiceとなっている。その一方で,5―HT系薬剤にも様々な問題点が指摘されており,新たな作用機序を持つ薬剤が待ち望まれている。現在,神経ペプチド受容体をターゲットとした化合物が新規抗不安薬開発の中心となっている。中でもコルチコトロピン放出因子(CRF)受容体やタキキニン受容体の拮抗薬には多数の臨床開発化合物が存在する。一方でグルタミン酸受容体リガンドのように,最近になって開発化合物が報告されるようになったターゲットもある。これらの臨床・非臨床研究を通じて,不安障害の病態が解明され,よりよい治療薬が見出されることが望まれる。 Key words :anxiolytic, GABAA receptor, neuropeptide receptor, glutamate receptor, cannabinoid system

メラトニンは動物において睡眠,概日リズム,免疫,生殖機能など広汎な生体機能に影響を与える。ヒトでは主に睡眠・覚醒の概日制御に関わっているものと考えられている。本稿ではメラトニンの睡眠促進作用,概日リズムに対する位相変異作用について,動物およびヒトを用いた基礎的検討を中心に最新の知見をまとめた。メラトニンを用いた不眠症および概日リズム睡眠障害治療について展望し,ramelteonを始めとする現在開発中のメラトニン受容体作動薬について解説した。メラトニン受容体作動薬は,これまでのベンゾジアゼピン受容体作動薬と異なった作用機序により睡眠を発現し,概日リズム位相に対する作用を持ち,副作用が非常に少ないなどの特徴がある。メラトニン受容体作動薬の臨床応用が期待される。 Key words :melatonin, melatonin receptor, pineal body, suprachiasmatic nuclei, insomnia, circadian rhythm

睡眠維持改善作用を有する理想的な睡眠薬としてプロファイルは以下の点である。1)中途覚醒時間および覚醒回数を減少させる,2)総睡眠時間を増加させる,3)熟眠感がある,4)深睡眠を増やす,5)生理的睡眠を誘発する。一方,安全性の面からは以下のプロファイルがあげられる。1)翌日の持ち越し効果ない,2)筋弛緩作用が少ない,3)耐性がない,4)身体的依存性がない,5)老齢者での用量の調整がいらない,6)反跳性不眠を誘起しない,8)アルコールとの相互作用がない,9)記憶に影響を与えない。これらの条件をすべて満たす製剤はベンゾジアゼピン系睡眠薬を含め,なかなか見出せないでいるが,そのひとつの候補として,5―HT2A受容体拮抗薬があげられる。そこで本稿では,現在海外にて開発中の5―HT2A受容体拮抗薬で睡眠維持持続作用が期待されているeplivanserinとvolinserinおよびpruvanserinに関して解説した。 Key words :insomnia, hypnotics, benzodiazepine, 5‐HT2A receptor antagonist

アルツハイマー病(AD)の遺伝学的あるいは分子生物学的な基礎研究の成果からAD自体の進行を阻止しようとする疾患修飾薬による薬物療法の試みが進められている。AD患者脳で特徴的な沈着が見られる老人斑の主要構成成分であるアミロイド・β蛋白(Aβ)に関する研究から,病因として「アミロイド仮説」が提唱された。この仮説に基づいた創薬研究,すなわちAβの代謝に関与するβおよびγセクレターゼなどの酵素阻害薬およびADのワクチンあるいは抗体などの免疫療法などが研究開発され,臨床の場で検討が始められている。将来これらの中から真に臨床で有効な薬剤が出現し,実際の治療に寄与していくことを期待したい。 Key words :Alzheimer's disease, amyloid hypothesis, β―secrease inhibitor, γ―secretase inhibitor, AD immunotherapy

十分に心理教育を受け病識を獲得し退院した後,1年間追跡できた統合失調症患者32人をolanzapine(OLZ)またはrisperidone(RIS)単剤入院治療群の2群に分けた(OLZ群13人,RIS群19人)。2群で退院後の非再入院率,服薬中断率,通院単剤治療継続率を調べた。非再入院率はOLZ群(0.846)でRIS群(0.526)より高い傾向があり(P=0.0848),服薬中断率はOLZ群で有意に低かった(P=0.0252)。通院単剤治療継続率は,OLZ群(0.769)でRIS群(0.263)より明らかに高かった(P=0.0112)。本研究の結果から,統合失調症治療での有効性と有用性は,OLZがRISより高い可能性があり,退院後の通院治療での薬物有用性には副作用や忍容性の問題が大きく影響することが示唆された。なお,本研究は非無作為化オープン試験なので,結果の解釈には限界がある。 Key words :olanzapine, risperidone, the non―rehospitalization rate, the rate of continuation of outpatient―monotherapy, schizophrenia

著者らは,olanzapineの安全性調査を目的に実施した製造販売後調査で収集したデータを追加解析して,体重増加のパターンとその背景因子を検討した。投与開始後4週間で7%以上の急速な体重増加が認められた(Rapid weight gain:RWG)群と,体重増加が7%未満であった(Non―rapid weight gain:NRWG)群に分けると,評価対象1,250例のうち4.7%(59例)がRWG群,95.3%(1,191例)がNRWG群に分類された。NRWG群の体重変化は,4週時点で0.3±1.5kg,52週時点で1.6±5.6kgであるのに対し,RWG群の体重変化は,4週時点で5.5±1.9kg,52週時点で7.2±6.4kgと,いずれの時点においても有意に体重増加幅が大きく,投薬初期の急速な体重増加が約1年後の臨床的に重要な体重増加の予測因子であることが判明した。背景因子を比較すると,NRWG群と比較して,RWG群において有意に年齢が低く,女性が多く,罹病期間が短く,外来患者が多く,開始時BMIが低かった。また調査期間を通じて,RWG群は1日平均投与量が低く,体重増加による中止率が高く,最終全般改善度で「改善あり」が有意に多かった。これらの追加解析結果を先行研究の報告と比較し,治療効果との関連,RWGへの対応策,臨床的意義について考察した。 Key words :olanzapine, postmarketing study, early and rapid weight gain, predictive factors

不安を併発した大うつ病性障害に対するsertralineの有効性について,日本の承認用量内(100mg/日以下)で検証するために,sertralineを可変用量で8週間投与した海外の2件のプラセボ対照二重盲検比較試験のデータを統合し再解析した。解析対象はsertralineの最大投与量が100mg/日以下の患者に限定し,薬剤投与前のHAM―D―17項目anxiety―somatizationの評価点が7点以上の場合を不安うつ病と定義した。主要評価項目は,HAM―D―17項目の合計評価点を用いて,評価点が50%以上低下した場合を反応群とした。その結果,対象外来患者397例のうち,不安うつ病の基準を満たしたのは122例(31%)であった。8週間後のHAM―D―17項目の合計評価点は,sertraline群がプラセボ群に比べて有意に低下していた(-14.7±8.3vs.-11.3±7.7;P<0.05)。HAM―D―17項目における反応率も,sertraline群がプラセボ群に比べて有意に高かった(79.3%vs.50.8%;p<0.05)。不安うつ病患者におけるsertralineの有効性は,全患者におけるHAM―D―17項目の合計評価点の減少および反応率と同等であった。今回,欧米のうつ病患者を対象として実施された臨床試験に関する既報について,sertralineの日本の承認用量内(100mg/日以下)にて再解析を行ったところ,sertralineは不安を併発したうつ病にも優れた効果を有し,その抑うつ症状の改善度は大うつ病性障害の全患者における改善度と同等であった。 Key words :anxiety depression, major depressive disorder, sertraline

統合失調症急性期の患者1142名を対象に実施したolanzapineの特定使用成績調査をもとに,中間解析対象患者583名における安全性と有効性の調査結果を報告する。安全性に関しては,olanzapine投与開始後に錐体外路症状の改善が認められ,著しい過鎮静は1名のみに生じただけであり,認容性に大きな問題は観察されなかった。有効性の指標としたBPRS陽性サブスケール合計点は,olanzapine投与開始3日後から有意な改善を示し,6週間後まで継続した。またolanzapine開始時の1日投与量が多い程,またolanzapine以外の抗精神病薬の1日投与量が少ない程,6週間後の症状改善が認められた。この結果より,統合失調症急性期に対して,臨床経過や症状にあわせての十分なolanzapineの処方と共に,他の抗精神病薬の投与量の見直しなどが陽性症状を改善し,かつ錐体外路症状も悪化させにくい認容性の高い治療法である可能性が示唆された。 Key words :olanzapine, schizophrenia, acute, efficacy, observational

妄想と幻視を主訴とするうつ病にfluvoxamineが奏効した1例を報告する。症例は64歳男性で,妄想に伴う鮮明な幻視が持続したことが特徴的であった。当初は,うつ症状が目立たず,妄想と幻視の治療目的でolanzapineを用いたが,反応を示さなかった。治療の経過において,うつ病に特徴的な罪業,貧困,心気妄想が明らかになった。活動性の著しい減退,不眠と入院を要するほどの困惑状態も認めたことから“妄想性うつ病”と診断し,fluvoxamineの投与を開始した。Fluvoxamineは150mgまで漸増し,olanzapineは漸減中止したところ,妄想および幻視は消失し退院となった。Fluvoxamineの妄想性うつ病に対する高い有効性にはσ1受容体に対する親和性が関与している可能性が示唆されていることから,興味深い症例と考えられる。 Key words :selective serotonin reuptake inhibitor(SSRI), fluvoxamine, depression, visual hallucination